综述：乳腺癌免疫治疗的最新进展

《Hormones & Cancer》：Recent advances in immunotherapy for breast cancer

本综述系统梳理了乳腺癌（BC）免疫治疗的最新突破，涵盖主动免疫（肿瘤疫苗）、被动免疫（单克隆抗体、CAR-T、CAR-NK等）及非特异性免疫调节（PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）三大策略。文章深入解析了各类疗法的作用机制（如CAR-T通过颗粒酶-穿孔素、Fas/FasL、IFN-γ等多通路杀伤肿瘤），强调联合治疗（如PD-1抑制剂联合化疗）在克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境中的关键作用，为临床转化提供新视角。

　　

1 引言

2023年数据显示，乳腺癌（BC）已成为全球发病率最高的癌症，年发病率以0.5%的速度增长。尽管手术联合放化疗可治疗早期患者，但肿瘤转移、异质性和治疗耐药性导致预后不佳。免疫治疗通过激活或恢复机体免疫系统功能，为乳腺癌治疗开辟了新路径。其中，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”是提升疗效的核心挑战。

2 主动免疫治疗

2.1 肿瘤细胞疫苗

此类疫苗通过基因编辑增强免疫原性，例如表达GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的肿瘤细胞可促进T细胞应答。联合环磷酰胺与阿霉素可诱导HER2特异性迟发型超敏反应（DHR），但需注意药物对疫苗效果的干扰。针对HER2⁺ BC的疫苗Lapuleucel-T（APC8024）在临床试验中显示出良好安全性。

2.2 树突状细胞（DC）疫苗

DC作为最强抗原呈递细胞（APC），可通过负载肿瘤抗原激活T细胞。研究显示，Th17型DC疫苗能克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药性，而靶向Clec9A⁺ DC的疫苗可提升抗肿瘤活性1000倍。新型原位疫苗HELA-Exos能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活CD8⁺ T细胞，尤其对低免疫原性的TNBC有效。

2.3 多肽/蛋白疫苗

代表产品Nelipepimut-S（NeuVax）靶向HER2/neu的E75肽段，联合GM-CSF可提升HER2低表达患者生存率，但III期试验未改善总生存期。GP2疫苗使HER2⁺患者复发率降至0%，而AE37疫苗通过Ii-Key增强MHC-II呈递，对TNBC亚组展现潜力。

2.4 DNA疫苗

病毒载体（如腺病毒AdV）疫苗HER2Δ16联合PD-1抑制剂可持久激活CD8⁺ T细胞。植物病毒纳米颗粒（VRP-HER2）在临床前研究中成功诱导肿瘤消退。

3 被动免疫治疗

3.1 单克隆抗体（mAb）

新型纳米抗体A9B5-Fc可高效内化HER2，克服曲妥珠单抗耐药。Margetuximab通过优化Fc段增强ADCC（抗体依赖性细胞毒性），在SOPHIA试验中延长无进展生存期（PFS）。然而，联合Monalizumab（NKG2A抑制剂）的MIMOSA试验未达终点，提示需优化免疫冷肿瘤微环境策略。

3.2 过继性细胞治疗（ACT）

3.2.1 CAR-T细胞

第四代CAR-T加入NFAT（活化T细胞核因子）响应元件，可分泌IL-2、IL-12等细胞因子，逆转免疫抑制。机制上，CAR-T通过穿孔素-颗粒酶（激活PARP切割）、Fas/FasL（激活Caspase）及IFN-γ（激活JAK-STAT-IRF1通路）三途径杀伤BC细胞。适配器CAR-T（AdCAR-T）通过分离靶标识别与激活信号，提升对TNBC的灵活性。

3.2.2 CAR-NK细胞

CAR-NK具备天然杀伤活性且不引发移植物抗宿主病（GvHD）。靶向组织因子（TF）的CAR-NK可通过ADCC强化对TNBC的细胞毒性，而靶向HLA-G的CAR-NK能将抑制信号转为激活信号。联合放疗可显著抑制肿瘤远处转移。

3.2.3 TCR-T细胞

TCR-T依赖MHC呈递抗原，亲和力优化是难点。工程化“捕获键”可延长TCR与pMHC作用时间，联合Eribulin化疗药能增强T细胞对HER2⁺ BC的杀伤。

3.2.4 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

从肿瘤组织提取的TIL经体外扩增后回输，在转移性TNBC患者中实现肝转移灶完全缓解。高TIL密度与TNBC及HER2⁺患者新辅助化疗（NAC）应答正相关，提示其预后价值。

4 非特异性免疫调节治疗

4.1 PD-1/PD-L1抑制剂

Pembrolizumab联合化疗使TNBC病理完全缓解率（pCR）提升至64.8%。双靶点抑制（如LAG-3联合PD-1）或抗血管生成药物（如Famitinib）可逆转免疫抑制微环境。

4.2 CTLA-4抑制剂

Ipilimumab联合溶瘤病毒或mRNA疫苗能激活DC，提升抗HER2⁺肿瘤效果。术前单剂量Ipilimumab联合冷冻消融术可激发局部与全身免疫应答。

5 结论

免疫治疗需依据BC亚型个性化组合：HER2⁺肿瘤适合疫苗与靶向抗体，TNBC依赖检查点抑制剂联合化疗或ACT。未来方向包括开发新抗原疫苗、优化CAR细胞持久性及破解TME免疫抑制网络。多模式联合疗法有望将乳腺癌免疫治疗推向新高度。