高能量自助饮食与热量限制对雄性大鼠垂体激素及代谢表型的影响：代谢紊乱与神经内分泌调控的解耦现象

《Endocrine》：Effects of cafeteria diet and caloric restriction on pituitary hormones and metabolic phenotype in male Wistar rats

为解决肥胖相关神经内分泌机制不清的问题，研究人员开展 cafeteria diet（CAF）与 caloric restriction（CR）对雄性 Wistar 大鼠垂体激素轴及代谢表型影响的研究。发现 CAF 饮食导致显著代谢紊乱但垂体激素变化轻微，而 CR 组呈现多激素轴抑制。该研究揭示了动物模型与人类肥胖的神经内分泌差异，为肥胖机制研究提供重要参考。

　　

随着肥胖在全球范围内呈现流行态势，其相关的代谢综合征、2型糖尿病（T2D）及神经内分泌调节紊乱已成为重大公共卫生问题。西方化饮食模式——高脂高糖的“cafeteria diet”（CAF）——被广泛认为是导致肥胖的关键环境因素之一。尽管已知肥胖常伴随垂体激素轴的功能异常，但饮食如何具体影响这些神经内分泌通路，其与代谢和行为表型的关联机制仍不明确。

在此背景下，Uppsala大学的研究团队在《Endocrine》发表了最新研究成果，他们通过精巧的饮食干预实验，揭示了高能量CAF饮食与热量限制（CR）对雄性Wistar大鼠垂体激素系统和代谢功能的差异化影响。令人惊讶的是，尽管CAF饮食成功诱导出肥胖、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱，传统预期中应出现的垂体激素轴紊乱却并未显著发生；相反，热量限制组却表现出多个激素轴的广泛抑制。这一发现提示，单纯的高能量摄入所诱导的大鼠肥胖模型，可能无法完全模拟人类肥胖中复杂的神经内分泌变化。

研究团队运用了多种关键技术方法：将36只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、CAF饮食诱导肥胖（DIO）组和热量限制（CR）组进行12周干预；通过多因子磁珠检测技术（Milliplex? MAP）系统分析了血浆中ACTH、皮质酮、FSH、LH、TSH、GH、催乳素、IGF-1、T3、 glucagon等多种激素；采用多变量同心方场测试（MCSF）评估行为表型；并利用正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）进行多变量数据整合以区分组间代谢与内分泌差异。

Weight of endocrine glands

与对照组相比，DIO组和CR组的垂体绝对重量均显著降低，但仅DIO组在体重校正后的相对重量显著下降。进一步分解发现，前叶垂体重量变化与整体垂体一致。此外，DIO组的肾上腺和睾丸相对重量也显著降低，而CR组则相反升高。这些结果提示，肥胖可能对内分泌腺体的发育和维持产生抑制效应。

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis

DIO组在ACTH和皮质酮水平上与对照组无显著差异，而CR组ACTH明显降低。相关性分析显示，在合并对照组与DIO组时，皮质酮与下丘脑多巴胺水平正相关。这一结果说明，CAF饮食并未引起基础状态下的HPA轴过度激活，而热量限制则可能降低了该轴的活性。

Hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis

DIO组仅 luteinizing hormone (LH) 显著降低，而 follicle-stimulating hormone (FSH)、睾酮均无变化；CR组则出现催乳素显著下降。在行为关联分析中，LH与风险探索行为负相关，催乳素则与探索活动负相关。这表明，CAF饮食对性腺轴影响有限，而热量限制可能通过影响催乳素参与行为调节。

Growth hormone and thyroid hormones

DIO组在 growth hormone (GH)、insulin-like growth factor-1 (IGF-1)、thyroid-stimulating hormone (TSH) 和 triiodothyronine (T3) 方面均未表现出改变；而CR组则出现IGF-1与TSH的显著下降。相关性分析提示T3与下丘脑多巴胺正相关。这说明CAF饮食并未引起生长轴和甲状腺轴的明显紊乱，而热量限制则可能通过抑制IGF-1和TSH以适应能量匮乏。

Other hormones

DIO与CR组均出现 glucagon 水平下降；C-peptide 在DIO组中显著升高；而 copeptin 和 brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 则无组间差异。此外，copeptin 在CR组中与伏隔核核心区多巴胺及庇护寻求行为呈负相关。这些结果进一步强调了CAF饮食对胰岛激素的显著影响，而CR则影响了与水盐平衡和压力调节相关的激素。

Multivariate data analysis

OPLS-DA模型清晰地将DIO组与对照组、CR组区分开来。驱动分离的主要变量包括体重、附睾白色脂肪组织(eWAT)重量、胰岛素、 leptin、HOMA-IR、C-peptide、 triglycerides 和 adiponectin 等代谢指标，而IGF-1和GH亦有贡献。相反，glucagon 在对照组一侧加载，CR组则与 leptin、IGF-1、TSH 的变化方向相反。这说明多变量分析中代谢参数仍是区分饮食效应的主导因素，激素参数起到辅助作用。

本研究通过系统评估垂体激素轴的反应，发现CAF饮食虽然在代谢层面成功模拟了人类肥胖的前期特征，如胰岛素抵抗和血脂异常，但却未能重现典型的人类肥胖中常见的神经内分泌紊乱。相比之下，热量干预引发了更为广泛的激素轴抑制，这可能是一种对能量平衡挑战的适应性反应。这些结果提示，在使用啮齿类动物饮食模型研究肥胖时，需谨慎推论至人类——因为人类肥胖通常涉及社会、行为、心理及多重激素网络的复杂互动，而CAF模型更侧重于单纯过度摄食的生理效应。

该研究的发现不仅深化了我们对饮食?神经内分泌?行为之间关系的理解，也为未来探索肥胖机制的实验设计提供了重要启示：若要更接近人类情况，或需引入更多维度如应激、社交环境、性别差异等交互因素。此外，热量限制所引发的多激素轴抑制是否代表一种代谢保护机制，也值得进一步研究。