新型靶向治疗药物177Lu-FAPI-XT在晚期肉瘤患者中的首次人体剂量递增研究显示良好安全性及初步疗效

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Safety and efficacy of 177Lu-FAPI-XT radioligand therapy in patients with advanced sarcoma and other cancer entities: first-in-human, dose-escalation study

本期推荐一项针对晚期实体瘤治疗难题的突破性研究：科研团队开展177Lu-FAPI-XT（新型成纤维细胞活化蛋白靶向放射性配体）首次人体剂量递增试验，证实其在标准治疗无效的FAP阳性肿瘤患者中安全性良好（无剂量限制性毒性），疾病控制率达35.7%，尤其在纤维源性肉瘤亚型中展现治疗潜力，为FAP靶向治疗优化提供关键临床依据。

　　

在晚期实体瘤治疗领域，靶向肿瘤微环境（TME）已成为突破传统治疗瓶颈的新策略。成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为癌症相关成纤维细胞（CAF）的关键生物标志物，在超过90%的上皮源性恶性肿瘤中高表达，通过调控细胞外基质重塑、免疫抑制和血管生成促进肿瘤进展。然而，FAP靶向治疗仍面临两大挑战：一是现有放射性配体疗效有限，难以实现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）；二是 stromal FAP 的基质定位特性限制了辐射对肿瘤细胞的直接杀伤效果。

为解决这些问题，由Honghong Liu、Rui Guo等共同领导的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表了一项开创性研究，评估了新型放射性药物¹⁷⁷Lu-FAPI-XT在晚期实体瘤患者中的安全性、剂量学和初步疗效。该研究采用多中心、开放标签、剂量递增设计，在中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院等三家医疗机构开展，纳入14例标准治疗失败的FAP阳性肿瘤患者（包括肉瘤、结肠癌、非小细胞肺癌等），通过加速滴定和“3+3”剂量递增方案，以3.7–11.1 GBq的剂量进行最多6个周期治疗，并利用混合平面/SPECT显像技术进行全身剂量学评估。

研究团队运用以下关键技术方法：

1. 1.
   放射性药物制备与质控：¹⁷⁷Lu-FAPI-XT通过醋酸缓冲液（pH 4.0–4.5）中孵育前体XT117与¹⁷⁷LuCl₃制备，放射化学纯度＞95%；
2. 2.
   多时间点显像与剂量分析：采用全身平面显像（0.5–168小时）和SPECT/CT（24小时），遵循EANM指南进行器官与肿瘤吸收剂量计算；
3. 3.
   安全性及疗效评估：基于CTCAE v5.0标准记录不良事件，按RECIST 1.1评估肿瘤反应，并追踪无进展生存期（PFS）。

安全性及耐受性

¹⁷⁷Lu-FAPI-XT在所有剂量组（3.7–11.1 GBq）中均表现出良好耐受性。未发生剂量限制性毒性（DLT）或≥3级治疗相关不良事件（TRAE），仅2例患者出现轻度血液学异常（1级血小板减少、白细胞减少）和1例无症状蛋白尿，无需临床干预。

初步疗效结果

根据RECIST 1.1标准，5例患者（35.7%）达到疾病稳定（SD），其中纤维源性肉瘤亚型（如恶性孤立性纤维瘤MSFT、炎症性肌纤维母细胞瘤IMT）获益显著（SD率50%）。中位无进展生存期（PFS）为4.63个月（95%CI: 1.25, NE）。两名肉瘤患者治疗后PET/CT显示代谢活性降低。

177Lu-FAPI-XT治疗后，靶与非靶病灶SUVmax均降低。最大强度投影（MIP）图像（a和e，箭头所示）显示整体摄取下降；对比图像（b与f、d与k）显示病灶大小和SUVmax减少（右肩病灶：34 mm→29 mm，SUVmax 17.2→14.6；腹膜后病灶：71 mm→57 mm，SUVmax 25.0→16.2）。非靶病灶（c与g）SUVmax亦下降（9.1→6.3）。根据RECIST 1.1标准，总体疗效评价为疾病稳定（SD）">

生物分布与剂量学特征

¹⁷⁷Lu-FAPI-XT给药后1小时源器官摄取达峰值（肺3.878±1.331%、肝2.719±2.93%），肿瘤平均有效半衰期为31.78±15.03小时。全身有效剂量为0.039±0.013 Sv/GBq，关键器官吸收剂量分别为肾脏0.13±0.047 Gy/GBq、肺部0.103±0.077 Gy/GBq、红骨髓0.05±0.015 Gy/GBq。肿瘤吸收剂量异质性较大（0.063–3.089 Gy/GBq），且与基线SUVmax无显著相关性。

结论与展望

本研究首次证实¹⁷⁷Lu-FAPI-XT在晚期实体瘤患者中具有良好安全性和可控的剂量学特性，尤其在纤维肉瘤亚型中展现出疾病稳定潜力。然而，缺乏CR/PR反应表明当前制剂仍受限于FAP的基质定位及肿瘤滞留时间不足。未来需通过优化配体设计（如二聚化策略、α核素（如²²⁵Ac）标记或白蛋白结合域修饰）提升肿瘤辐射剂量输送效率。该研究为FAP靶向治疗奠定了临床转化基础，并为个体化剂量递增策略提供了重要依据。