新型ADC药物Datopotamab-Deruxtecan为HR阳性晚期乳腺癌提供新选择，无化疗方案革新CLL及NSCLC治疗格局

《InFo H?matologie + Onkologie》：r/r FL: Gute Langzeitdaten für Mosunetuzumab

针对内分泌耐药HR+/HER2-转移性乳腺癌缺乏高效低毒疗法的困境，研究人员开展靶向TROP-2的抗体偶联药物Datopotamab-Deruxtecan(Dato-DXd)的III期研究。结果显示其显著延长中位无进展生存期（HR 0.63; p<0.001），3级及以上不良事件发生率较化疗组降低50%。该ADC药物为内分泌治疗失败患者提供了重要新选择。

　　

在肿瘤治疗领域，激素受体阳性转移性乳腺癌患者面临着一个严峻挑战：当内分泌治疗失效后，传统化疗虽然仍能控制病情，但其严重的毒副作用往往严重影响患者的生活质量。这种两难境地促使医学界不断寻求更精准、更温和的治疗策略。近年来，抗体药物偶联物（ADC）技术的突破为这一困境带来了转机，这类"生物导弹"能够精准地将高效细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，在提高疗效的同时显著降低系统性毒性。

在这一背景下，研究人员将目光投向了肿瘤特异性抗原TROP-2（滋养层细胞表面抗原2），该靶点在多种上皮源性肿瘤中高表达，包括大多数乳腺癌。Datopotamab-Deruxtecan（Dato-DXd）作为一种新型TROP-2导向的ADC药物，通过可裂解连接子将拓扑异构酶I抑制剂载荷与靶向TROP-2的单克隆抗体巧妙结合，实现了对肿瘤细胞的精准打击。

III期临床研究TROPION-Breast01的结果令人振奋。这项研究纳入了内分泌治疗后进展的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，随机分配至Dato-DXd组或研究者选择的化疗组。经过中位随访，Dato-DXd组患者的中位无进展生存期（PFS）显著优于化疗组，风险比（HR）达到0.63，意味着疾病进展或死亡风险降低了37%。更令人印象深刻的是，这种获益在所有预设亚组中保持一致，包括不同年龄、既往治疗线和肿瘤负荷的患者。

安全性方面，Dato-DXd展现出显著优势。接受Dato-DXd治疗的患者中，3级及以上不良事件发生率为22%，而化疗组高达46%，相差超过一倍。这种安全性特征的改善对于需要长期治疗的晚期癌症患者尤为重要，因为它直接关系到治疗耐受性和生活质量。

对于研究的另一个主要终点——总生存期（OS），目前尚未观察到统计学显著差异。研究者Michael Lux教授指出，这可能与对照组中较高比例的患者在疾病进展后交叉接受了ADC药物治疗有关，这种治疗模式可能会稀释实验组的生存优势。随着随访时间的延长，OS数据的成熟将为我们提供更全面的疗效评估。

除了乳腺癌领域的突破，文档还揭示了血液肿瘤和肺癌治疗的重要进展。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗方面，GAIA/CLL13研究证实了有限疗程的无化疗方案——Venetoclax（BCL-2抑制剂）、Obinutuzumab（抗CD20单抗）和Ibrutinib（BTK抑制剂）组合——相较于传统化疗的优越性，无进展生存率显著提高（81.3% vs 69.5%）。这一发现标志着CLL治疗正式进入了个体化、有限疗程的新时代。

在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，CheckMate 77T研究支持了纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1抑制剂）在围手术期的应用价值。对于PD-L1表达≥1%的可切除NSCLC患者，新辅助化疗联合纳武利尤单抗后续辅助纳武利尤单抗单药治疗，将无事件生存期从15.08个月显著延长至46.55个月，降幅达47%。这一模式为高风险早期肺癌患者提供了新的治愈希望。

滤泡性淋巴瘤（FL）的长期随访数据同样令人鼓舞。Mosunetuzumab（CD20×CD3双特异性抗体）在复发/难治性FL患者中展现出持疾病控制能力，中位随访49.4个月后，完全缓解患者的3.5年持续缓解率、无进展生存率和总生存率分别达到64%、64.1%和93.9%，即使是高风险患者群体也能从中获益。

主要技术方法

研究采用多中心、随机、对照的III期临床试验设计，纳入经组织学确认的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，随机分配至实验组（Dato-DXd）或对照组（研究者选择的化疗）。主要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），通过独立盲法中心评估肿瘤反应。统计学分析采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和置信区间（CI）。

研究结果

无进展生存期显著改善

Dato-DXd组中位PFS较化疗组显著延长，风险比为0.63（p<0.001），表明疾病进展或死亡风险降低37%。这一获益在所有预设亚组中保持一致，包括不同年龄、既往治疗线和肿瘤负荷患者。

安全性特征优越

Dato-DXd组3级及以上不良事件发生率为22%，显著低于化疗组的46%。常见不良事件包括恶心、疲劳和血液学毒性，但多数为1-2级且可控。

总生存期数据尚未成熟

截至数据分析时，总生存期尚未显示出统计学显著差异。研究者认为这可能与对照组较高比例的后续ADC药物使用有关，需要更长时间随访确认最终生存获益。

结论与讨论

Datopotamab-Deruxtecan为内分泌治疗失败的HR阳性转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，在显著改善无进展生存的同时，展现出优于传统化疗的安全性特征。这种靶向治疗策略代表了乳腺癌治疗模式的重要转变，从非特异性细胞毒性药物向精准医疗迈进。同时，在慢性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌和滤泡性淋巴瘤领域，无化疗方案和免疫治疗的进展共同描绘了肿瘤治疗个体化、有限疗程化的未来图景。这些突破性进展不仅改善了患者的生存结局，更重要的是提升了治疗过程中的生活质量，实现了疗效与安全性的更好平衡。