综述：脂质代谢协调肝脏再生：一个整合的代谢网络

《Journal of Translational Medicine》：Lipid metabolism orchestrates liver regeneration: an integrated metabolic network

本综述系统阐述了脂质代谢网络在肝脏再生中的核心作用，揭示了其从能量供应、膜生物合成到信号转导的多维调控机制。文章重点探讨了短暂再生相关脂肪变性（TRAS）的生理意义、脂噬（Lipophagy）与内质网（ER）应激的相互作用，以及肠道-肝脏轴和巨噬细胞极化-代谢重编程的协同调控，为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等背景下肝脏再生障碍提供了新的病理见解和治疗靶点。

　　

肝脏再生中的时空动态脂质代谢

肝脏再生是一个高度协调的生物学过程，脂质代谢在其中扮演着能量供应和结构构建的双重角色。部分肝切除（PH）后，肝脏再生经历三个特征性阶段：启动期（0-24小时）、增殖期（24-72小时）和终止期（72小时-7天）。在启动期，机体发生系统性脂解，游离脂肪酸（FFAs）被肝脏大量摄取，导致肝细胞内出现短暂的脂质积累，即短暂再生相关脂肪变性（TRAS）。这一过程由DGAT、ACAT和SREBP-1c等脂质合成相关基因的上调所驱动，同时β-氧化被暂时抑制。TRAS为再生早期的细胞提供了能量储备和膜磷脂合成的前体物质。进入增殖期后，肝细胞代谢状态转向分解代谢，脂噬活动增强，脂滴（LDs）被降解释放出FFAs，通过CPT1A介导的线粒体β-氧化产生大量ATP，满足细胞增殖的能量需求。到了终止期，PPARα信号通路被激活，脂质代谢恢复稳态，多余的脂质被清除，TRAS逐渐消退。

TRAS在早期肝脏再生中的功能作用与时间动态

TRAS是肝脏再生早期的一个关键代谢事件。其脂质主要来源于外周脂肪组织的脂解（约70%），其余部分来自肝脏的脂肪酸摄取和从头合成。TRAS的脂质组成并非一成不变，在再生早期以长链脂肪酸（C16-C18）为主，随着再生进程推进，极长链脂肪酸（C≥20）显著增加，这反映了不同阶段对膜重塑和能量代谢的特定需求。与病理性脂肪肝不同，TRAS是短暂且有益的，它通过β-氧化提供再生所需的大部分ATP，其衍生的乙酰辅酶A还能通过组蛋白乙酰化激活细胞周期基因（如Cyclin D1）的表达。此外，TRAS积累的甘油三酯（TGs）能够缓冲FFAs的毒性，并为膜磷脂的合成提供原料。

脂质氧化的双相调控与氧化应激平衡

脂质氧化的调控在肝脏再生中呈现出明显的时相性。在启动期，β-氧化关键效应分子（如CPT1A, ACOX1）被抑制，同时脂滴相关蛋白PLIN2表达上调，促进脂质储存。这种代谢配置在增殖期发生根本转变，CPT1A驱动的β-氧化成为ATP的主要来源。PPARα是协调这一过程的核心核受体，它不仅能上调β-氧化相关基因，还能诱导抗氧化酶（如SOD2, GPx4）的表达，从而在能量产生和活性氧（ROS）清除之间维持平衡。肝细胞特异性PPARα敲除会导致β-氧化能力下降、TG积累和Cyclin D1表达抑制，最终损害肝细胞增殖。再生过程中，ROS水平呈现双相调控：生理浓度的H₂O₂可通过NF-κB和MAPK通路促进增殖，而过量积累则会导致氧化应激和细胞死亡。

脂质代谢失调下的肝脏再生障碍

当脂质代谢失衡时，其对肝脏再生的影响从促进转为抑制。慢性的脂质超载，如在高脂饮食（HFD）或肥胖模型中，会导致线粒体功能障碍和ROS过度产生，引发脂质过氧化、内质网应激和炎症信号激活，从而损害组织修复。饮食脂肪的组成至关重要，不饱和脂肪饮食相比饱和脂肪饮食能减轻肝脏炎症并改善再生能力。已有脂肪肝的个体对缺血再灌注损伤（IRI）更为敏感，其术后再生反应也往往受损。然而，脂肪肝对再生的影响存在异质性，轻度脂肪浸润或特定脂质组成可能通过代偿机制（如上调肝细胞生长因子HGF信号）反而促进增殖，这强调了再生结局取决于脂质积累程度、氧化还原状态和代偿通路动态平衡的复杂性。

脂噬在代谢调控中的独特作用

脂噬是一种选择性自噬过程，专门负责降解细胞内的脂滴。其基本机制涉及Atg蛋白复合物、Rab GTP酶（如Rab7, Rab10）以及脂滴表面蛋白（如perilipins）的多层次调控网络。Rab7负责将多泡体和溶酶体招募至脂滴微区，而Rab10则促进自噬膜对脂滴的包裹。脂噬与经典的脂解途径存在功能交叉，脂解释放的FFAs可通过Sirtuin-1等信号分子刺激脂噬活动。

肝脏再生中脂噬的时空调控

自噬在肝脏再生中起着至关重要的作用。部分肝切除后，自噬活性呈现时间特异性调控，在再生启动阶段达到高峰。脂噬通过选择性包裹并降解脂滴中的甘油三酯，释放FFAs作为β-氧化的底物。在脂肪肝模型中，再生期间自噬体异常聚集在脂滴周围，表明脂噬可能通过分解甘油三酯来支持再生。脂噬缺陷（如肝细胞特异性Atg7或Atg5敲除）会破坏PPARα的激活，影响酮体生成，并加剧氧化应激诱导的肝细胞损伤。药理激活脂噬（如使用雷帕霉素）或通过基因手段（如Rubicon敲除）增强脂噬流，可以改善MASLD病理并恢复再生能力。ApoA-1-AMPK-ULK1轴和IPMK-AMPK-H4K16通路共同构成了脂噬的核心调控网络。

脂噬缺陷通过内质网应激损害肝脏再生

内质网是脂质代谢的核心枢纽。部分肝切除后，代偿性增生显著增加了内质网的蛋白质折叠负荷，触发了未折叠蛋白反应（UPR）。适度的内质网应激有助于再生所需的脂质合成和膜蛋白生产。然而，慢性的脂质积累会破坏内质网膜完整性，持续激活UPR。脂噬缺陷通过导致毒性脂质堆积，维持内质网应激，进而抑制肝细胞增殖。在HFD喂养的小鼠中，部分肝切除后内质网应激标志物（GRP78, IRE1α, CHOP）显著激活，并伴随DNA复制延迟。内质网应激还能通过蛋白酶激活SREBP-1c，促进其核转位，进而上调FASN和SCD1等脂生成基因，形成一个“内质网应激-脂生成-再生障碍”的恶性循环。靶向内质网应激-脂噬轴（如调节UFMylation通路、肝靶向自噬激活、IRE1α抑制）展现出改善脂肪肝再生能力的治疗潜力。

脂质代谢与再生调控网络的整合

肝脏再生涉及多维度的代谢重塑，其协调超越了局部肝细胞的糖脂代谢，延伸至器官间的对话。肠道-肝脏轴通过微生物群衍生的代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）和肠促胰素激素（GLP-1, GLP-2）精细调节脂质动员与储存的平衡。SCFAs是肝细胞脂生成（通过FASN, SCD1）和膜生物合成的重要贡献者。GLP-1具有抗脂生成作用，而GLP-2则促进脂蛋白组装和肝细胞脂质储存，两者对再生结局产生相反影响。

巨噬细胞的功能多样性不仅由其M1/M2极化状态的动态平衡决定，还受到协同的代谢重编程调控。研究发现，PPARγ介导的脂生成网络是调控巨噬细胞修复功能的关键枢纽。在修复性巨噬细胞中，FASN的激活是保守的。损伤信号引起PPARγ在苏氨酸166（T166）位点的去磷酸化，增强其与脂生成基因调控区的结合，驱动脂质积累。这些积累的脂质一方面作为信号分子激活STAT3通路，上调再生生长因子（如PDGF, TGF-β1, VEGF）的分泌；另一方面作为磷脂合成的底物，促进内质网扩张，支持组织修复所需的蛋白质合成。M1巨噬细胞依赖糖酵解快速产生ATP和ROS，而M2巨噬细胞则依赖脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）来维持长期的修复功能。巨噬细胞代谢的可塑性是调节肝脏再生中炎症-修复动态平衡的关键。

结论

脂质代谢构成了肝脏再生的能量和生物合成骨架。在急性肝损伤背景下，适度的、受控的脂质代谢激活（如TRAS和脂噬）通过提供能量、构建膜结构和传递信号来支持再生。然而，慢性脂质超载则会破坏这一稳态，导致功能障碍和再生失败。肠道-肝脏轴和巨噬细胞的免疫代谢重编程进一步将肝内脂质代谢整合到一个系统性的再生调控框架中。未来的研究需要聚焦于解析TRAS中脂质物种动态转变的细节，阐明脂噬与线粒体功能的相互作用，开发靶向内质网应激-脂噬轴的代谢重编程策略，并利用脂质组学引导的个性化治疗策略，最终将基础研究发现转化为改善肝脏再生临床结局的有效手段。