综述：靶向线粒体转运蛋白和代谢重编程用于疾病治疗

《Journal of Translational Medicine》：Targeting mitochondrial transporters and metabolic reprogramming for disease treatment

本综述系统阐述了线粒体转运蛋白（MTs）在细胞代谢重编程（MR）中的核心作用及其在神经退行性疾病、心血管疾病、2型糖尿病（T2D）和癌症等重大疾病发生发展中的关键机制。文章重点探讨了靶向线粒体丙酮酸载体（MPC）、柠檬酸载体（SLC25A1）等特定转运蛋白，以及调控AMPK、mTOR等信号通路以恢复代谢稳态的治疗新策略，为开发突破性疗法提供了前瞻性视角。

　　

引言

在细胞生物化学领域，线粒体因其在细胞代谢和各种疾病病因学中的关键作用而日益受到重视。线粒体转运蛋白（MTs）通过促进代谢物跨线粒体膜的双向转移，对维持细胞能量动态和代谢流至关重要。这些转运蛋白的功能失调会破坏能量代谢、氧化还原平衡和细胞信号传导，从而导致神经退行性疾病（NDDs）、心血管疾病（CVDs）、2型糖尿病（T2D）和癌症等的发病机制。

代谢重编程（MR）的主要类型

细胞的代谢重编程是其适应环境变化或病理条件的关键机制。在癌症中，MR表现为瓦博格效应（Warburg effect），即癌细胞即使在有氧条件下也优先进行糖酵解，这为快速增殖提供了优势。此外，谷氨酰胺分解、脂质代谢、磷酸戊糖途径（PPP）和线粒体生物发生的改变也是癌症MR的特征。在神经退行性疾病中，MR主要表现为葡萄糖代谢受损和线粒体功能障碍，导致神经元能量危机。在代谢性疾病如T2D和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，胰岛素抵抗和底物利用转变是MR的核心。自身免疫性疾病和心血管疾病中也存在独特的MR模式，例如免疫细胞向糖酵解的转换和心肌细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解的代谢转变。

线粒体转运蛋白（MTs）对MR的影响

线粒体转运蛋白是MR的关键调节因子。例如，线粒体丙酮酸载体（MPC）负责将糖酵解产物丙酮酸转运至线粒体基质进行氧化，其功能失调会促使细胞转向糖酵解。柠檬酸载体（CIC, SLC25A1）调控柠檬酸的转运，影响脂质合成和能量生产，在癌症和心脏发育中作用显著。二羧酸载体（DIC, SLC25A10）、谷氨酸载体（GC1, SLC25A22）等也分别通过调节 redox 稳态和氨基酸代谢参与MR。这些转运蛋白的表达或活性改变会深刻影响细胞的代谢状态，从而驱动疾病进程。

MTs功能障碍对疾病的影响

MTs的功能障碍直接导致多种疾病。在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病（AD），MTs突变或功能受损会导致ATP生成减少、ROS积累和钙稳态失衡，加剧神经元死亡。在心血管疾病中，腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT, SLC25A4/5/6）和线粒体磷酸载体（PiC, SLC25A3）等功能异常会导致心肌细胞能量耗尽，促进心力衰竭。在T2D和肥胖中，MPC和肉碱棕榈酰转移酶（CPT）系统等功能障碍会引发胰岛素抵抗和代谢紊乱。在癌症中，多种MTs（如SLC25A1、SLC25A10、SLC25A11）的上调支持了肿瘤细胞的生物合成需求和代谢可塑性。

靶向MTs和MR的疾病治疗

针对MTs和MR的治疗策略显示出巨大潜力。在临床前研究中，多种化合物已显示出疗效。例如，线粒体靶向抗氧化剂MitoQ和MitoTEMPOL能够减轻神经退行性疾病中的氧化应激。糖尿病药物二甲双胍通过抑制线粒体复合物I和激活AMPK来改善胰岛素敏感性。在癌症治疗中，抑制MPC（如UK5099）或SLC25A1等可破坏肿瘤代谢。此外，针对SLC25A家族其他成员（如ANT亚型）的调节剂也正在被探索用于治疗心血管和代谢疾病。

结论与展望

线粒体转运蛋白是细胞代谢的核心调节器，其功能障碍是多种重大疾病的共同病理基础。通过靶向特定的MTs或调控相关的代谢通路来逆转病理性的MR，为治疗这些复杂疾病提供了新的、有前景的策略。尽管在药物选择性、递送系统和患者分层方面仍面临挑战，但随着对MTs功能和调控机制理解的深入，以及药物研发技术的进步，靶向MTs和MR的疗法有望在未来显著改善人类健康结局。