铁死亡抑制剂Ferrostatin-1通过抑制脂质过氧化缓解全反式视黄醛诱导的小鼠视网膜色素上皮变性

《Journal of Translational Medicine》：Ferrostatin-1, a ferroptosis inhibitor, mitigates all-trans-retinal-induced retinal pigment epithelium degeneration in mice

本研究针对Stargardt病1型（STGD1）和干性年龄相关性黄斑变性（dAMD）中全反式视黄醛（atRAL）蓄积诱导视网膜色素上皮（RPE）损伤的机制，首次揭示铁死亡（ferroptosis）在其中的关键作用。研究人员通过细胞与动物模型证实，atRAL通过扰乱铁稳态、诱导线粒体损伤及脂质过氧化触发RPE铁死亡，而铁死亡抑制剂Fer-1能有效缓解RPE变性与视网膜功能衰退。该研究为STGD1和dAMD的靶向治疗提供了新策略。

　　

在视网膜退行性疾病的研究领域，Stargardt病1型（STGD1）和干性年龄相关性黄斑变性（dAMD）是两种导致不可逆中心视力丧失的重要疾病。它们的共同病理特征之一是视网膜色素上皮（RPE）细胞的进行性丢失，而这一过程与视觉循环中关键代谢物——全反式视黄醛（atRAL）的异常蓄积密切相关。尽管此前研究已发现atRAL可诱导RPE细胞凋亡和焦亡，但其是否通过其他细胞死亡途径参与RPE损伤尚不明确。近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，在神经退行性疾病中备受关注，但其在视网膜疾病中的作用仍属空白。

为探索atRAL是否通过铁死亡途径导致RPE变性，沈晓青等人在《Journal of Translational Medicine》上发表的研究中，综合运用细胞模型（ARPE-19细胞）和基因修饰动物模型（Abca4^-/-Rdh8^-/-小鼠），系统评估了atRAL暴露后细胞的存活状态、线粒体形态、铁离子代谢、活性氧（ROS）水平、脂质过氧化程度以及关键铁死亡相关基因和蛋白的表达变化。此外，通过电生理检测（ERG）、光学相干断层扫描（OCT）和眼底成像等技术，全面分析了小鼠视网膜结构与功能的变化。

研究结果显示，atRAL处理可显著降低ARPE-19细胞活力，并引发细胞膜破裂、线粒体碎片化、膜电位下降等典型铁死亡形态特征。在分子层面，atRAL导致细胞内Fe²⁺蓄积、ROS爆发及脂质过氧化产物增加，同时下调铁死亡负调控蛋白SLC7A11、GPX4和FTH1的表达。这些效应均可被铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）逆转。

在动物实验中，光照应激下的Abca4^-/-Rdh8^-/-小鼠视网膜中出现明显的4-HNE（脂质过氧化标志物）积累，且RPE层中GPX4和FTH1蛋白表达显著降低，提示RPE细胞发生铁死亡。更重要的是，腹腔注射Fer-1不仅能恢复RPE屏障完整性、减轻光感受器细胞层厚度损失，还显著改善小鼠的视网膜电生理反应。

该研究首次证实铁死亡是atRAL诱导RPE变性的关键机制，并提出靶向铁死亡可能成为STGD1和dAMD的潜在治疗策略。值得注意的是，Fer-1同时保护RPE与光感受器细胞，暗示抑制RPE铁死亡可能间接维护光感受器功能。未来需进一步通过基因干预（如GPX4过表达）验证铁死亡通路在疾病中的核心地位，并优化药物递送系统以推动临床转化。

本研究不仅深化了对视网膜退行性疾病细胞死亡机制的理解，也为开发针对脂质过氧化和铁代谢紊乱的疗法提供了实验依据，具有重要的理论价值与临床意义。