综述：钙敏感受体：肝脏健康与疾病的潜在靶点

《Journal of Translational Medicine》：Calcium-sensing receptor: a potential target for liver health and diseases

本综述系统阐述了钙敏感受体（CaSR）在肝脏生理病理中的多重作用，突破了肝脏作为非钙调器官的传统认知。文章详细探讨了CaSR在肝细胞中的表达、其在脂质代谢、胆汁分泌、氨基酸代谢等关键生理过程中的调控功能，并深入分析了其在肝缺血再灌注损伤、胆淤、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、胰岛素抵抗及肝癌等多种肝脏疾病发生发展中的关键作用。综述强调了CaSR作为肝病治疗新靶点的巨大潜力，为未来靶向CaSR的肝脏疾病治疗策略开发提供了重要理论依据。

　　

钙敏感受体（CaSR）作为G蛋白偶联受体（GPCR）家族的重要成员，最初在牛甲状旁腺中被克隆成功。其主要功能是感知细胞外钙离子（Ca²⁺）浓度变化，通过调节甲状旁腺激素释放来维持全身钙稳态。近年研究发现，CaSR在人类、小鼠、牛等多种物种的肝细胞和组织中均有表达，这一发现挑战了将肝脏视为非钙调器官的传统观点。

CaSR的结构与功能特征

CaSR包含三个主要结构域：N端胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）和胞内结构域（ICD）。ECD采用Venus Flytrap样构象，拥有五个Ca²⁺结合位点，负责识别细胞外多价阳离子。七次跨膜结构域（7TMD）作为信号传导通道，将胞外信号传递至细胞内G蛋白（如Gs、Gq/11、Gi/o和G12/13）。CaSR与不同G蛋白的偶联激活下游特定信号通路：与Gs蛋白结合可升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，激活蛋白激酶A（PKA）；与Gq/11结合则激活磷脂酶C（PLC），促进磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP₂）水解生成肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）和二酰基甘油（DAG），进而触发细胞内钙库释放Ca²⁺并激活MAPK信号级联反应。

肝脏中CaSR的表达特征

尽管早期免疫组化研究未能在正常人肝组织中检测到CaSR免疫反应性，但后续采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、蛋白质印迹（Western blotting）等多种技术手段的研究证实，CaSR mRNA和蛋白在多种物种（包括小鼠、大鼠、人、猪、牛和鱼）的肝脏中均有表达。值得注意的是，不同物种CaSR氨基酸序列的差异可能影响其与拮抗剂/激动剂的结合亲和力及下游信号通路激活特性。在 buffalo 大鼠肝细胞（BRL cells）中，CaSR主要定位于细胞膜和细胞质。这些表达差异可能源于研究方法、物种特异性及实验模型选择等多种因素。

CaSR在肝脏生理过程中的核心作用

在胆汁酸代谢方面，CaSR作为Ca²⁺和多胺类物质的重要传感器，通过IP₃敏感性细胞内钙库调控胆汁分泌。在分离灌注的大鼠肝脏中，细胞外Ca²⁺的去除会导致胆汁流中断，而CaSR激动剂精胺可剂量依赖性地加速胆汁流恢复。

在糖代谢调控中，大鼠胰岛素抵抗模型显示肝CaSR表达显著降低，提示其与胰岛素抵抗发生存在潜在关联。苦参碱作为CaSR激动剂，可通过激活肠道内分泌细胞CaSR，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）释放，进而改善血糖控制。

在脂质代谢方面，CaSR激活可导致HepG2细胞甘油三酯含量增加19%。在阉牛肝组织中，CaSR蛋白表达显著升高，其敲低可抑制甘油三酯积累和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌。研究发现miR-27a-5p可直接靶向调控CaSR表达。此外，CaSR基因多态性（如R990G）与肝脏脂质蓄积和脂肪变性风险密切相关。

在氨基酸代谢中，CaSR通过感知血液氨基酸浓度变化，激活胰腺α细胞Gq/11信号通路，与mTORC1通路协同促进α细胞增殖和胰高血糖素分泌。升高的胰高血糖素进而激活肝脏糖原信号，刺激氨基酸通过尿素循环分解，维持全身氨基酸稳态。

CaSR在肝脏疾病中的病理机制

在肝缺血再灌注损伤（IRI）中，CaSR表达显著上调，通过介导线粒体功能障碍、活性氧（ROS）产生和MAPK信号通路激活，促进细胞死亡。在肝硬化进程中，人肝星状细胞LX-2模型显示CaSR激活参与纤维化进展，而负性变构调节剂NPS-2143和Calhex 231可浓度依赖性地抑制LX-2细胞生长和纤维化进展。

在肝癌领域，CaSR表达在人类肿瘤组织中上调。精胺通过激活CaSR触发Ca²⁺内流，促进Akt依赖性β-连环蛋白（β-catenin）稳定化和核转位，进而转录上调程序性死亡配体1（PD-L1）和N-糖基转移酶STT3A表达，促进免疫逃逸和肿瘤进展。CaSR基因多态性rs17251221与肝细胞癌（HCC）易感性、血清甲胎蛋白（AFP）水平、Child-Pugh评分和BCLC分期显著相关。在肝内胆管癌（ICC）中，CaSR表达与肿瘤多发、淋巴结转移和不良预后正相关，其激活可通过ERK依赖性基质金属蛋白酶9（MMP9）激活促进ICC细胞增殖和迁移。

此外，CaSR还通过介导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活参与肝脏炎症反应，在胆淤症中通过MAPK信号通路促进肝细胞凋亡。

靶向CaSR的治疗前景

CaSR调节剂在肝脏疾病治疗中展现出广阔前景。在代谢紊乱方面，苦参碱等激动剂可减轻内质网应激和线粒体功能障碍；在炎症损伤中，中药复方利胆合剂（LDHJ）衍生拮抗剂可抑制CaSR诱导的Ca²⁺超载和MAPK激活的细胞凋亡；在纤维化阶段，西那卡塞可短暂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性减轻腹水。然而，CaSR靶向治疗仍面临组织特异性信号偏倚、剂量反应钟形曲线及脱靶效应等挑战。未来研究需开发肝脏特异性递送系统，并基于基因多态性进行患者分层，以实现精准治疗。

综上所述，CaSR作为肝脏生理和病理过程中的关键调节分子，通过复杂信号网络调控代谢平衡、炎症反应、纤维化进程和恶性转化，成为肝脏疾病干预的极具潜力的新靶点。