生命早期烟草暴露增加成年衰弱风险：来自大型前瞻性队列研究的证据

《Journal of Translational Medicine》：Early-life exposure to tobacco smoke increase risk of frailty in adulthood: evidence from a large prospective cohort study

为解决早期烟草暴露对成年衰弱风险的影响机制不明确的问题，研究人员利用UK Biobank队列开展早期烟草暴露（包括宫内暴露IUTSE和吸烟起始年龄ASI）与衰弱关联的主题研究。结果显示IUTSE和童年期ASI显著增加衰弱指数（β=0.96和2.00）和躯体衰弱风险（OR=1.14和1.35），且该关联仅部分由累积吸烟量介导（介导比例9.13%-46.93%），炎症标志物和端粒长度被确认为显著介质。该研究强调了生命早期预防措施对降低晚年衰弱风险的重要性。

　　

当我们谈论吸烟的危害时，通常关注的是肺癌、心血管疾病等直接健康威胁。但你可能不知道，生命早期接触烟草烟雾——无论是在母亲子宫内还是青少年时期开始吸烟——可能会在几十年后显著增加你的衰弱风险。衰弱（frailty）是一种与年龄相关的临床综合征，表现为多种生理功能下降，对应激源的脆弱性增加，与住院、残疾和死亡等不良健康结局密切相关。尽管早期烟草暴露已被证实与多种慢性疾病相关，但其对衰弱风险的影响机制尚不明确，特别是这种关联是否独立于累积吸烟暴露量，以及是否通过炎症和细胞衰老机制介导，仍有待探索。

在这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究中，Li等学者利用英国生物银行（UK Biobank）这一大型前瞻性队列的数据，对314,829名参与者进行了深入分析。研究人员通过自报问卷评估了两种早期烟草暴露指标：宫内烟草烟雾暴露（in utero tobacco smoke exposure, IUTSE）和吸烟起始年龄（age of smoking initiation, ASI）。衰弱状态则分别通过衰弱指数（frailty index, FI）和躯体衰弱（physical frailty）两种工具进行评估。衰弱指数基于49个健康缺陷项目计算，涵盖生理和心理领域；躯体衰弱则采用Fried表型标准，包括疲惫、体重减轻、握力低下、行走速度缓慢和低体力活动五个维度。研究采用多变量线性回归和有序逻辑回归模型分析暴露与衰弱的关联，并通过中介分析探讨了累积吸烟包年（pack-years）、C反应蛋白（CRP）和端粒长度（telomere length, TL）的介导作用。

主要技术方法包括：利用UK Biobank前瞻性队列的基线数据，通过自报问卷收集早期烟草暴露信息；采用多变量线性回归和有序逻辑回归进行关联分析；使用R包“mediation”进行中介效应分析，评估pack-years、CRP和TL的介导比例；通过1000次重复的Bootstrap计算置信区间。

研究结果揭示了一系列重要发现：

早期烟草暴露与衰弱风险显著相关

分析显示，29.5%的参与者存在IUTSE，16.2%的吸烟者在童年期（≤14岁）开始吸烟。与未暴露者相比，IUTSE者的衰弱指数显著更高（β=0.96, 95% CI 0.91-1.01），躯体衰弱风险增加14%（OR=1.14, 95% CI 1.12-1.16）。更令人担忧的是，童年期开始吸烟者的衰弱风险尤为突出——他们的衰弱指数比成年期（≥18岁）开始吸烟者高出2个单位（β=2.00, 95% CI 1.87-2.12），躯体衰弱风险增加35%（OR=1.35, 95% CI 1.30-1.40）。青少年期（15-17岁）开始吸烟者也表现出中度风险升高。

联合暴露产生叠加效应

研究发现IUTSE和早期ASI对衰弱风险存在联合作用。同时暴露于IUTSE和童年期吸烟的个体风险最高——他们的衰弱指数比参考组（无IUTSE且成年期开始吸烟）高出2.81个单位（95% CI 2.62-2.99），躯体衰弱风险增加45%（OR=1.45, 95% CI 1.37-1.53）。两种暴露因素对衰弱指数的交互作用达到边际显著性（P=0.056），提示可能存在生物学交互效应。

累积吸烟暴露仅部分解释该关联

中介分析显示，pack-years仅介导了IUTSE与衰弱指数关联的9.13%，介导了童年期吸烟与衰弱指数关联的29.03%，介导了青少年期吸烟与衰弱指数关联的46.93%。这表明早期烟草暴露对衰弱的影响 largely 是直接的，不能完全由累积吸烟量解释。

炎症和端粒长度发挥介导作用

CRP和TL被确认为显著介质。CRP介导了IUTSE与衰弱指数关联的1.67%，介导了童年期吸烟与衰弱指数关联的1.91%，介导了青少年期吸烟与衰弱指数关联的2.23%。TL也显示了类似的介导模式，尽管介导比例相对 modest。这表明系统性炎症和细胞衰老可能是早期烟草暴露导致衰弱的重要生物学途径。

研究结论强调，生命早期烟草暴露可增加成年期衰弱风险，且这种关联仅部分由累积吸烟暴露解释。炎症标志物和端粒长度在这一关系中起介导作用。这些发现突出了生命早期预防措施的重要性，如产前咨询和学校干预，以降低晚年衰弱风险。

该研究的重要意义在于首次全面评估了不同生命阶段烟草暴露对衰弱风险的独立和联合效应，并揭示了其潜在生物学机制。研究结果支持了“健康与疾病发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）理论，强调生命早期环境暴露对长期健康的重要影响。从公共卫生角度，这些发现为制定针对孕妇、儿童和青少年的烟草控制策略提供了强有力证据，有望通过早期干预降低未来衰弱负担，促进健康老龄化。