外显子组测序揭示突尼斯人群炎性乳腺癌生殖系基因景观的新见解

《Journal of Translational Medicine》：Exome sequencing reveals new insights into the germline landscape of inflammatory breast cancer among Tunisian patients

为解决北非地区炎性乳腺癌(IBC)高发但遗传基础不明的难题，研究人员对13例突尼斯IBC患者开展全外显子组测序(WES)，发现BRCA2 c.1794_1798del、RAD54L c.1712T>C等新型变异，揭示DNA修复缺陷（HR通路）与炎症通路（JAK/STAT、NF-κB）基因共同构成IBC的复杂遗传背景，为北非人群精准防治提供分子依据。

　　

炎性乳腺癌（Inflammatory Breast Cancer, IBC）是一种罕见但极具侵袭性的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌病例的1-5%，却导致了7-10%的乳腺癌相关死亡。与普通乳腺癌相比，IBC发病年龄更早、进展更快，诊断时多已处于晚期。其典型临床特征为乳房皮肤红、肿、热、痛，源于癌细胞阻塞淋巴管导致炎症反应。值得注意的是，IBC在北非地区呈现高发态势，在突尼斯可占所有乳腺癌的5-10%，远高于欧美人群。这种地域分布差异提示遗传因素可能在疾病发生中扮演重要角色。然而，由于IBC罕见且家族性病例稀少，其遗传基础一直未被充分阐明。

为揭示IBC的遗传奥秘，来自突尼斯巴斯德研究所等机构的Maroua Boujemaa等研究人员在《Journal of Translational Medicine》发表了最新研究成果。通过对13例具有癌症家族史的突尼斯IBC患者进行全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES），结合生信分析和临床数据整合，深入探索了与IBC发病相关的生殖系遗传变异。

研究人员主要运用了以下关键技术：首先采用Twist Human Core Exome试剂盒进行全外显子组捕获，使用Illumina NovaSeq 6000平台进行高通量测序；通过BWA（Burrows-Wheeler Aligner）比对和GATK（Genome Analysis Toolkit）流程进行变异检测；利用VarAFT和VarElect工具进行变异注释和优先筛选；采用ExomeDepth R包分析拷贝数变异（CNVs）；最后通过TCGA（The Cancer Genome Atlas）和TNMPplot等公共数据库进行表达谱和生存分析验证。

研究结果呈现出丰富的发现：

生殖系变异分析揭示癌症易感基因突变

在已知的遗传性癌症易感基因中，研究人员发现了一个致病性的BRCA2基因突变c.1794_1798del（p.Ser599*），该突变导致蛋白质截短，首次在突尼斯人群中被报道。此外还发现了多个可能具有临床意义的变异，包括CHEK2 c.710C>T、STK11 c.836G>T等，这些基因均与遗传性乳腺癌综合征相关。

拷贝数变异分析发现结构变异

研究检测到6个可能相关的CNVs，涉及ABRAXAS1、XRCC2、PLEKHM1、FANCA和FANCL等基因。特别值得注意的是，在BC375患者中发现了一个覆盖FANCA基因的大片段缺失（264.75kb），该患者同时携带BRCA2致病突变，这种"双打击"模式可能解释了其早发病（38岁）和双侧乳腺癌的临床表现。

炎症通路基因变异与IBC特性相关

研究人员在IFNAR2、MMP9、IFNL1、JAK3、PIK3CD等炎症相关基因中发现了8个可能致病的变异。这些基因参与JAK/STAT、NF-κB和PI3K-Akt等信号通路，与IBC的特征性炎症表现密切相关。其中IFNAR2基因的c.555_559del变异被ClinVar数据库记录为致病性变异。

发现新的候选易感基因

通过基因驱动分析，研究人员发现了RAD54L c.1712T>C（p.L571P）这一新型错义突变，以及FAN1和GJB2基因的致病突变。其中GJB2 c.35delG是北非人群遗传性耳聋的常见突变，其在乳腺癌中的发现提出了关于基因多效性的新问题。

基因表达与预后价值分析

利用公共数据库的分析显示，RAD54L、MTHFR等高表达与良好预后相关，而MUC4、FAN1等高表达则提示预后较差。这些发现为这些基因的临床价值提供了支持。

研究结论表明，突尼斯人群IBC具有复杂且异质性的遗传背景，涉及DNA修复缺陷和炎症通路异常的双重机制。这种遗传多样性可能反映了突尼斯人群的混合祖先背景（柏柏尔人、阿拉伯人、安达卢西亚人等）。值得注意的是，大多数患者携带多个中高风险变异，支持了IBC遗传易感性的多基因模型。

这项研究的重要意义在于首次系统描绘了北非人群IBC的生殖系遗传图谱，为理解这一侵袭性乳腺癌亚型的分子机制提供了新视角。发现的基因变异不仅有助于风险评估和遗传咨询，还为个性化治疗提供了潜在靶点——例如，BRCA2突变携带者可能从PARP抑制剂治疗中获益，而炎症通路基因变异则提示了免疫调节治疗的潜力。研究强调了对特定人群开展遗传研究的重要性，以及将CNV分析纳入常规基因检测的必要性。这些发现不仅适用于突尼斯人群，也对具有类似遗传背景的北非人群具有参考价值，为改善IBC这一难治性疾病的预防、诊断和治疗策略提供了科学依据。