基于深度学习病理组学的泛胃肠道癌症预后评估与免疫治疗反应预测新方法

《Journal of Translational Medicine》：Computational pathology approach for assessment of prognosis and immunotherapy response in pan-gastrointestinal cancer

本研究针对当前癌症分期方法无法准确预测患者生存结局和治疗获益的临床难题，开发了一种基于全切片图像多尺度特征整合的深度学习病理组学标志物(DLPS)。该标志物通过提取细胞核、微环境和单细胞空间分布特征，在12个队列2463例患者中验证了其对总体生存期的独立预测价值(AUC 0.723-0.840)，并能有效识别可从辅助化疗(低DLPS组HR 0.308)和抗PD-1免疫治疗(客观缓解率29.6% vs 8.3%)中获益的亚群。该研究为实现精准医疗提供了可临床推广的决策支持工具。

　　

胃癌作为全球第三大癌症相关死亡原因，其治疗决策长期依赖TNM分期系统。然而临床实践表明，即使相同分期、接受相似治疗方案的患者，其临床结局和治疗反应仍存在显著差异，这暴露出传统分期方法的局限性。特别是在辅助化疗和免疫治疗时代，如何精准识别优势获益人群成为亟待解决的关键问题。传统生物标志物如癌胚抗原(CEA)因敏感性和特异性不足难以满足临床需求，而基因组测序、循环肿瘤DNA(ctDNA)分析等技术又受限于高昂成本和操作复杂性。

发表在《Journal of Translational Medicine》的这项研究创新性地利用常规HE染色全切片图像(WSIs)，通过深度学习技术提取三个尺度的病理组学特征——细胞核特征(pNUC)、微环境特征(pTME)和单细胞空间分布特征(pSPA)，构建出深度学习病理组学标志物(DLPS)。这项跨国多中心研究涵盖12个队列2463例泛胃肠道癌症患者，其中胃癌患者1653例，采用LASSO-Cox回归筛选特征并建立预测模型。

关键技术方法包括：从7个癌症中心收集多中心队列；使用ResNet50和HoverNet模型提取多尺度病理组学特征；通过生存分析验证DLPS的预后价值；利用倾向评分匹配(PSM)分析化疗/免疫治疗反应；结合SHAP值和多组学数据(TCGA-STAD)进行模型可解释性研究。

DLPS构建与验证

研究团队从每个WSI的兴趣区域(ROI)提取525个细胞核特征、1024个微环境特征和1024个空间分布特征，通过LASSO算法筛选出13个pNUC特征、24个pTME特征和8个pSPA特征。整合这三个单尺度模型形成的DLPS在训练队列中显示，低DLPS组5年总生存率(OS)达69.5%，显著高于高DLPS组的19.3%。在全部验证队列中，DLPS均保持显著的预后分层能力(风险比HR 1.45-2.31)。

预后预测性能

多变量Cox回归证实DLPS是独立预后因素。与单纯TNM分期相比，DLPS联合TNM分期的列线图显著提升预测性能(C-index 0.690-0.820)。时间依赖性ROC曲线显示DLPS预测3年、5年OS的AUC值(0.723-0.840)显著优于单尺度模型(pNUC、pTME、pSPA)和TNM分期(P<0.05)。值得注意的是，DLPS在胰腺癌、食管癌和结直肠癌等其他胃肠道癌症中也展现良好泛化能力。

治疗反应预测

在化疗获益预测方面，低DLPS的II-III期胃癌患者接受辅助化疗后生存显著改善(SYSUCC队列HR 0.308，外部验证队列HR 0.272)，而高DLPS患者未观察到化疗获益。在免疫治疗方面，低DLPS组客观缓解率(ORR)达29.6%，显著高于高DLPS组的8.3%(P<0.05)，且无进展生存期(PFS)和总生存期均显著延长。

模型可解释性

SHAP分析显示DLPS是预测生存结局的最重要特征(平均Shapley值0.76-1.10)。多组学分析揭示高DLPS与ACRG分型中的MSS/EMT亚型、TCGA分型中的GS/EBV亚型显著相关，且富集于KRAS信号通路、IL-6/JAK/STAT3通路等促癌通路。差异表达分析鉴定出131个基因、42个microRNA和15个蛋白与DLPS显著相关。

该研究通过大规模多中心验证证实，基于常规HE切片的深度学习病理组学标志物DLPS能够有效预测胃肠道癌症患者的预后、化疗和免疫治疗反应。其创新性在于整合多尺度病理特征，突破传统形态学分析的局限，为精准医疗提供经济高效的决策支持工具。研究团队已启动前瞻性数据收集工作，未来计划将DLPS整合至医院医疗系统作为临床插件，实现个性化治疗方案的自动生成。这项技术标志着计算病理学在实体瘤精准治疗领域的重要突破，有望改变现有癌症治疗决策模式。