新辅助免疫化疗后原发灶与淋巴结病理反应对局部晚期食管鳞癌生存及复发的影响分析

《Journal of Translational Medicine》：Pathological responses to neoadjuvant immunochemotherapy: implications for survival and recurrence in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma

本研究针对局部晚期食管鳞癌（LA-ESCC）新辅助免疫化疗（nICT）后原发灶（PTs）和淋巴结（LNs）病理反应评估标准缺失的问题，通过回顾性队列分析，提出基于Harrell C-index和AIC优化的三阶淋巴结回归分级系统（LN-CR/LN-PR/LNN），证实原发灶肿瘤消退分级（TRG）是独立预后因素，联合评估可显著提升生存预测效能，为个体化术后治疗策略提供病理学依据。

　　

食管癌是全球范围内严峻的健康挑战，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）在亚洲地区尤为高发。超过60%的患者在确诊时已处于局部晚期（LA-ESCC），传统治疗手段如新辅助放化疗（nCRT）或新辅助化疗（nCT）联合食管切除术，虽为标准方案，但患者五年总生存率（OS）仍徘徊在30%左右，疗效瓶颈亟待突破。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗在新辅助治疗领域展现出潜力，多项临床试验报告新辅助免疫化疗（nICT）可带来16.7%-39.2%的病理完全缓解（pCR）率，如NICE试验的两年OS率达78.1%，ESCORT-NEO研究也显示nICT较nCT显著提高pCR率。然而，nICT后原发肿瘤（PTs）和淋巴结（LNs）的病理反应模式与预后的关联尚不明确，尤其缺乏标准化的淋巴结回归评估体系，这限制了基于病理反应的精准预后判断和治疗策略优化。

为此，Li等人在《Journal of Translational Medicine》发表研究，探讨nICT后PTs和LNs的病理反应对LA-ESCC患者生存和复发的影响。研究团队通过建立优化的淋巴结回归分级系统，联合PTs的Becker标准评估，深入分析病理反应与临床结局的相关性，旨在为后续治疗决策和随访策略提供证据支持。

本研究采用回顾性单中心队列设计，纳入141例接受nICT后行食管切除术的LA-ESCC患者。关键方法包括：基于医院数据库连续筛选符合纳入标准的患者；由两位资深病理学家采用双盲方式独立评估术后标本，PTs反应按Becker标准分为TRG 1a（无残留）、1b（<10%残留）、2（10-50%残留）和3（>50%残留），LNs反应通过预后模型（C-index和AIC分析）优化为三阶分级：LN-CR（完全缓解）、LN-PR（部分/不良反应）和LNN（真阴性）；生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，以OS和PFS为主要终点，复发模式为次要终点；统计处理包括交互观察一致性检验（Kappa系数）、多变量校正和引导重抽样验证模型稳定性。

研究结果通过多维度分析揭示以下核心发现：

病理反应特征：整体pCR（ypT0N0）率为21.3%，PTs的pCR（TRG 1a）率为27.0%。在2316枚LNs中，LNN占91.2%，LN-CR和LN-PR分别占2.0%和6.7%；患者级别分类显示46.1%为LNN，14.9%为LN-CR，39.0%为LN-PR。评估一致性方面，PTs的Becker分级显示近乎完美一致性（κ=0.89），LNs三阶分级一致性极高（κ=0.99），优于五阶系统。

生存分析：中位随访41个月，3年OS和PFS率分别为61.7%和48.2%。PTs回归分级显著关联OS和PFS（P<0.05），TRG越高预后越差；LN-CR者PFS优于LN-PR（P=0.037），但多变量分析中LNs反应未显独立预后价值。联合状态分析中，ypT0N0患者预后最佳，ypT+N+者最差（P<0.05）。多变量Cox模型确认PTs反应是OS和PFS的独立预测因子，残留肿瘤>10%（TRG 2-3）者风险显著升高（P<0.05）。

复发模式：总复发率48.2%，以局部区域复发（LRR，50.0%）和混合进展（36.7%）为主。ypT0N0者复发率显著低于非ypT0N0者（33.3% vs 52.3%，P=0.047），且复发多以LRR形式；PTs或LNs有残留者更易出现LRR（涉及锁骨上、纵隔和腹部淋巴结），而PT-pCR或LN-CR组远处转移（DMS）率低。辅助放疗和药物治疗分别占31.2%和21.3%。

研究结论强调，PTs反应可能是比LNs状态更显著的OS和PFS决定因素，联合评估可增强预后预测力。LN-CR虽预示良好结局，但LNN患者因高LRR率（44.6%）生存反而不佳，反映手术范围（以两野清扫为主）和潜在治疗抵抗的影响。复发模式突出nICT后LRR主导的特征，提示需加强局部控制策略，如对高风险患者实施辅助放疗。本研究提出的三阶LNs分级系统具良好重复性和临床实用性，但需前瞻性验证。

该研究的核心意义在于首次系统建立nICT后LNs反应的标准化评估框架，并明确PTs反应的核心预后价值，为LA-ESCC患者术后风险分层、个体化辅助治疗和随访策略提供了关键病理学依据。未来需扩大样本和延长随访以验证长期效益，并探索生物标志物（如PD-L1、TMB）的整合应用。