综述：RING-UIM E3连接酶之谜：其对癌症研究的变革性影响

本综述系统阐述了RING-UIM E3连接酶（RING-UIM E3 ligases）亚家族（包括RNF114、RNF125、RNF138和RNF166）在癌症发生发展中的“双刃剑”作用。文章深入剖析了其通过泛素化（ubiquitination）关键癌基因和抑癌基因调控多种信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、NF-κB、ERK等）的分子机制，揭示了其在细胞增殖、凋亡、转移、免疫调节及耐药性中的核心功能，并探讨了其作为癌症预后生物标志物和潜在治疗靶点的临床价值。

　　

RING-UIM E3连接酶家族

泛素化是一种广泛存在的蛋白质翻译后修饰，通过E1、E2和E3三种酶的级联反应，调控底物蛋白的活性和命运。其中，E3连接酶负责特异性识别底物，是泛素化过程的关键执行者。RING-UIM E3连接酶是RING型E3连接酶的一个亚家族，包含RNF114、RNF125、RNF138和RNF166四个成员。它们共享保守的结构域：一个N端的C3HC4-RING结构域、中央的锌指结构域（C2HC和C2H2）以及一个C端的泛素相互作用 motif (UIM)。RING结构域负责结合E2~Ub复合物，UIM结构域结合泛素，而锌指结构域则参与底物识别和稳定RING结构域。尽管结构相似，但各成员在氨基酸序列和三维构象上存在差异，这决定了它们功能的特异性。

癌症增殖、转移和侵袭中的“双刃剑”

RING-UIM E3连接酶通过调控不同的底物和信号通路，在癌症细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭中扮演着复杂而关键的角色。

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  RNF114 在结直肠癌（CRC）和胃癌（GC）中显著过表达，并通过泛素化降解EGR1、正调控PARP10功能以及与SPP1相互作用泛素化P85α等方式，促进癌细胞增殖、转移和体内肿瘤生长。
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  RNF125 在肝细胞癌（HCC）中低表达并关联不良预后，通过介导SRSF1和MCM6的泛素化降解抑制癌细胞增殖。然而，在胆囊癌（GBC）中，RNF125却通过激活TGF-β1-SMAD3-ID1信号通路增强癌细胞的侵袭和转移能力。
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  RNF138 在胶质瘤组织中高表达，敲低其表达可抑制细胞增殖、促进凋亡，并逆转上皮-间质转化（EMT）。在淋巴瘤中，RNF138通过催化MYD88^L265P的K63连接多聚泛素化，促进NF-κB激活和肿瘤生长。
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  RNF166 通过识别并降解PARsylated Motins，激活Hippo通路，从而促进结直肠癌的生长。其C端的Di19-ZF结构域是识别ADP-核糖基化蛋白的关键区域。

干细胞特性维持与细胞分化破坏

RNF138在胶质瘤干细胞（GSCs）中高表达，影响其自我更新和致瘤潜能。RNF114可调节结直肠癌细胞的干性。在急性髓系白血病（AML）中，RNF138通过泛素化抑癌因子C/EBPα抑制髓系分化。RNF138缺失的小鼠更易从结肠炎发展为侵袭性恶性肿瘤，其低表达导致的NF-κB信号异常在结肠炎向结肠癌转化中起重要作用。

免疫调节

RING-UIM E3连接酶在肿瘤免疫中发挥重要作用。在细胞毒性T细胞中，PIEZO1通过上调GRHL3诱导RNF114表达，后者与肌动蛋白相互作用抑制T细胞牵引力，而抑制PIEZO1可增强T细胞抗肿瘤活性。RNF125通过泛素化降解PD-L1抑制肿瘤免疫逃逸，并调节NLRP3炎症小体活化。RNF138通过降解SWI/SNF复合物中的SMARCC1抑制晚期炎症基因转录。RNF166则通过增强TRAF3和TRAF6的泛素化正调控IFN-β的产生。

其他功能

RNF138作为同源重组（HR）修复途径的关键调节因子，被招募至DNA损伤位点，促进DNA末端切除和ATR依赖性信号传导，并通过泛素化RAD51D参与HR修复。RNF166通过与RNF146竞争性结合并稳定泛素化的tankyrase，并促进K11连接的双泛素化，从而稳定tankyrase及其与结合蛋白的相互作用。

RING-UIM E3连接酶的调控

RING-UIM E3连接酶的表达和活性受到非编码RNA和功能蛋白的精密调控。例如，RNF114的表达受PIEZO1-GRHL3轴、miR-1307-5p、miR-218-5p和甲基化修饰调控，其活性受Ubqln4、DLEU1、circFADS1、XAF1和SPP1等蛋白的影响。RNF125的表达则受SOX10/MITF轴、circPTTG1IP/miR-16-5p、miR-103a-3p和DNA甲基化调控。

RING-UIM连接酶的临床价值

预后评估

RING-UIM E3连接酶的表达水平与多种癌症的预后密切相关。RNF114在GC和HCC中的过表达与不良预后相关。RNF125在RCC中低表达，在GBC中高表达且与不良预后相关，在CRC中表达模式复杂。RNF138在食管癌中高表达，在CRC和COAD中低表达且与预后和肝转移相关。RNF166在CRC和胰腺癌中的高表达预示不良预后。

治疗潜力

靶向RING-UIM E3连接酶展现出治疗潜力。天然抗癌化合物Nimbolide可抑制RNF114的E3连接酶活性，导致PARP1捕获，对BRCA突变癌症具有合成致死效应。在BRAF抑制剂耐药的黑素瘤中，RNF125低表达导致JAK1稳定性增加，联合抑制JAK和EGFR可抑制耐药瘤细胞增殖。RNF138的高表达与胃癌和鼻咽癌的 cisplatin 耐药相关。在免疫调节药物（IMiDs）耐药的多发性骨髓瘤中，USP15可能通过去泛素化RNF166影响耐药性，这为克服IMiDs耐药提供了新思路。

讨论与展望

RING-UIM E3连接酶在人类恶性肿瘤的进展中扮演着核心角色，其功能具有癌症类型和阶段特异性。尽管对RNF114、RNF125和RNF138的研究已取得显著进展，但RNF166在癌症中的作用仍知之甚少。未来需要利用转基因/敲除动物模型、人类癌症样本以及先进的分子生物学和蛋白质组学技术，进一步揭示其在癌变和耐药中的详细分子机制，鉴定新的底物，并阐明其活性调控规律。针对RING-UIM E3连接酶调控机制开发靶向药物，是癌症治疗领域一个充满挑战和机遇的新方向。