青少年双相抑郁肠道菌群重塑与感觉-情绪功能紊乱的机制研究

《Journal of Translational Medicine》：Gut microbiota remodeling and sensory-emotional functional disruption in adolescents with bipolar depression

本研究针对青少年双相障碍（BD）诊断延迟、病理机制不明的问题，通过宏基因组测序和静息态功能磁共振技术，首次系统揭示了青少年BD患者肠道菌群结构紊乱及其与感觉-情绪脑网络功能连接的关联。研究发现奎硫平治疗可特异性调节Odoribacter splanchnicus等菌群，结合微生物-脑影像多模态数据的随机森林模型对治疗效果的预测效能达AUC=96.3%，为青少年BD的精准诊疗提供了新靶点。

　　

青春期是双相障碍（Bipolar Disorder, BD）首次发病的高峰期，但青少年BD的临床表现复杂，常被误诊为单相抑郁，导致诊断延迟可达8-10年。更为棘手的是，青少年BD患者常共患对立违抗障碍、强迫症等多种精神疾病，造成严重的终身功能损害。近年来，研究逐渐揭示肠道菌群通过免疫、神经和内分泌途径调控神经发育的重要作用，然而关于青少年BD的肠道菌群特征及其与脑功能异常的关联尚属空白。

为解决这一难题，浙江大学医学院附属第一医院团队在《Journal of Translational Medicine》发表了开创性研究。该研究招募30名未用药的青少年BD抑郁发作患者和25名人口学匹配的健康对照（Healthy Controls, HCs），采用宏基因组测序技术分析粪便样本，并对21例患者进行静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）扫描。所有患者接受4周奎硫平单药治疗后再次采集粪便样本，通过随机森林模型整合多组学数据评估诊断及疗效预测价值。

研究主要采用宏基因组 shotgun 测序技术对粪便样本进行微生物群落分析，结合静息态功能磁共振成像技术采集脑功能连接数据，并运用随机森林算法构建分类预测模型。研究人员通过主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）和协同惯性分析（Co-inertia Analysis, CIA）评估微生物群落结构差异，采用种子点至体素（seed-to-voxel）和脑区至脑区（ROI-to-ROI）功能连接分析方法探究脑网络与临床症状的关联。

肠道菌群多样性变化

虽然三组间香农指数（Shannon index）无显著差异，但β多样性分析显示治疗前患者组内差异显著高于HCs组（p<0.05, *p<0.01）。

PCA分析表明HCs与治疗前后BD个体的微生物群落结构存在显著分离（PERMANOVA检验R²=0.035-0.049），而治疗前后患者组间差异较小。

特定肠道细菌及其功能注释

在门水平，BD青少年中广古菌门（Euryarchaeota）、候选糖细菌门（Candidatus Saccharibacteria）和梭杆菌门（Fusobacteria）丰度升高。物种水平共发现25个物种在BD组富集，9个物种减少。

KEGG功能注释显示差异菌群主要涉及短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）合成、胆碱代谢、脂质代谢、辅因子维生素功能、多胺代谢及芳香氨基酸降解等通路。基于35个差异物种构建的随机森林模型区分未用药患者与HCs的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）达91.12%。

奎硫平治疗的菌群调节作用

治疗前后微生物群落结构呈现显著关联（RV系数=0.76, *p<0.001）。奎硫平治疗显著改变Odoribacter splanchnicus、Hafnia alvei、Fusobacterium periodonticum等6个物种的丰度。

这些菌群相关代谢功能包括芳香氨基酸代谢、乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）相关功能及多胺生物合成等。治疗反应预测模型的AUC为62.24%，而HCs与治疗前患者分类模型的AUC达84.67%。

脑功能连接与症状严重度的关联

种子点至体素分析发现，感觉运动网络（Sensorimotor Network, SMN）与双侧岛叶皮质的功能连接强度与汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）评分呈负相关。ROI至ROI分析进一步识别出15个显著相关的脑区，其中眶额皮质与双侧楔前叶的功能连接增强，而大多数连接随着HAMD评分升高而减弱。这些脑区涉及感觉信息处理、情绪调节和记忆功能，共同构成青少年BD的感觉-情绪功能紊乱网络。

多模态数据整合预测优势

结合肠道菌群和脑影像数据构建的随机森林模型对治疗效果的预测效能显著提升（AUC=96.3%），较单一菌群模型提高4.46%，证实多模态数据在描绘肠-脑轴中的协同作用。

本研究首次刻画了青少年BD的肠道菌群结构特征，发现奎硫平可通过调节特定菌群改善微生物代谢功能。感觉运动网络和岛叶皮质的功能连接异常与抑郁严重度密切相关，提示感觉-情绪网络失调可能是青少年BD的神经机制。整合微生物-脑影像多模态 biomarkers 显著提升治疗效果预测精度，为青少年BD的早期诊断和个体化治疗提供了新策略。未来需通过更大样本纵向研究和微生物代谢组学深入解析肠-脑轴关键机制，推动靶向菌群的干预策略发展。