青蒿素联合疗法中添加单次低剂量伯氨喹对非洲恶性疟患儿血浆叶酸动态变化的影响及安全性评估

《Malaria Journal》：Plasma folate dynamics in Plasmodium falciparum-infected African children treated with artemisinin combination therapy and single low-dose primaquine or placebo

本研究针对WHO推荐的单次低剂量伯氨喹(SLDPQ)联合青蒿素类药物治疗恶性疟时，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PDd)患者可能出现的溶血风险及其对叶酸代谢的影响展开随机对照试验。通过对408名非洲儿童进行为期28天的血浆叶酸动态监测，研究发现SLDPQ和G6PD状态均未影响治疗后叶酸浓度变化轨迹，血浆叶酸水平与血红蛋白恢复呈现同步动态变化，为SLDPQ在G6PDd患者中的安全性提供了新的循证依据。

　　

在疟疾肆虐的非洲大陆，每年有数亿人遭受疟原虫的侵袭，其中儿童是最脆弱的群体。恶性疟原虫感染不仅引发高热寒战，更会导致严重贫血——这种贫血既来自疟原虫对红细胞的直接破坏，也源于骨髓造血功能的异常。面对这一严峻挑战，世界卫生组织在2012年提出了一项创新性解决方案：在标准青蒿素联合疗法(ACT)基础上添加单次低剂量伯氨喹(SLDPQ)，以期阻断疟疾传播链。然而，这个看似完美的方案背后隐藏着一个医学界长期担忧的问题：伯氨喹在G6PD缺乏症患者中可能引发溶血反应，进而影响叶酸代谢和血红蛋白恢复。

叶酸作为红细胞生成的关键辅因子，其代谢过程高度依赖G6PD酶参与产生的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。当G6PD功能缺陷时，NADPH供应不足可能阻碍叶酸活化，进而影响造血功能。更令人担忧的是，非洲地区普遍存在的营养不良状况可能加剧叶酸缺乏风险。尽管先前研究显示疟疾感染时红细胞叶酸水平往往正常或偏高，但SLDPQ是否会对G6PD缺乏患儿的叶酸代谢产生额外影响，始终是悬而未解的重要临床问题。

为解答这一关键问题，研究团队在乌干达和刚果民主共和国开展了名为"非洲儿童伯氨喹研究(PAC)"的随机双盲安慰剂对照试验。研究采用年龄分层给药策略，将408名6个月至11岁的恶性疟患儿随机分配至SLDPQ组或安慰剂组，所有患儿同时接受蒿甲醚-本芴醇或双氢青蒿素-哌喹治疗。通过化学发光微粒子免疫分析法动态监测基线期、第3天、第7天和第28天的血浆叶酸浓度，并结合G6PD基因分型、血红蛋白动态监测等多项指标，系统评估SLDPQ对叶酸代谢的影响。

研究结果显示，所有患儿基线叶酸浓度均处于正常范围(6-20 ng/ml)，仅一例出现叶酸缺乏。引人注目的是，无论是否接受SLDPQ治疗，所有患儿的血浆叶酸都呈现出相似的动态变化规律：治疗初期出现显著下降，第3天时平均降低1.65 ng/ml，随后逐渐回升，至第28天恢复至基线水平。这种变化轨迹与血红蛋白浓度变化高度同步，提示叶酸的动态变化可能与骨髓造血功能激活密切相关。

进一步的多因素分析揭示了更多细节：较高的基线血红蛋白水平与较高的叶酸浓度正相关，而高密度疟原虫血症则与较低的叶酸浓度相关。在时间动态模型中，年龄增长、男性性别和高基线原虫密度是血浆叶酸降低的独立影响因素。特别值得注意的是，G6PD缺乏状态、镰状细胞特质、地中海贫血基因型等遗传因素，以及SLDPQ用药情况，均未显示出对叶酸动态变化的显著影响。

尽管G6PD缺乏组在第3天显示出叶酸浓度降低的趋势，但这种差异未达到统计学显著性，且所有时间点的浓度均维持在正常范围内。这一发现缓解了人们对SLDPQ可能加重G6PD缺乏患者溶血风险的担忧。研究人员推测，G6PD缺乏个体可能通过上调线粒体等其他NADPH来源途径，代偿了叶酸活化过程中的还原当量需求。

该研究的临床意义深远而明确：在急性非复杂性恶性疟患儿中，SLDPQ不会因G6PD缺乏状态而影响叶酸代谢或阻碍血红蛋白恢复。这一结论为WHO"不强制进行G6PD检测即可使用SLDPQ"的推荐提供了强有力的安全性佐证，对疟疾流行区特别是医疗资源有限地区的疟疾防控策略具有重要实践价值。同时，研究结果也提示在营养状况正常的疟疾患儿中，常规补充叶酸可能并非必要，这为合理配置有限的公共卫生资源提供了科学依据。

然而，研究也存在一定局限性。未检测红细胞叶酸水平使得长期叶酸状况评估不够全面，仅四个时间点的监测可能错过叶酸动态变化的细节，以及营养不良等特殊人群的代表性不足等，都需要未来研究进一步探索。但毫无疑问，这项研究为理解抗疟治疗中的叶酸代谢动力学提供了宝贵数据，为安全推进疟疾消除策略迈出了坚实的一步。