加纳阿散蒂阿基姆北部市2-11岁儿童无并发症恶性疟疾的青蒿琥酯-阿莫地喹疗效评估：单臂开放试验与耐药标志物分析

《Malaria Journal》：Efficacy of artesunate-amodiaquine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria among children aged 2–11 years in the Asante Akim North Municipality, Ghana: a single-arm open trial

本研究针对加纳疟疾高负担区，通过单臂开放试验评估一线用药青蒿琥酯-阿莫地喹（AS-AQ）对2-11岁儿童无并发症恶性疟的疗效及耐药基因突变流行情况。结果显示，AS-AQ在直接观察治疗下28天临床寄生虫学充分应答率达92.07%（mITT法），全基因组测序未检出pfk13基因已知耐药突变，但pfmdr1 NFD单倍型高流行（27.1%）提示需警惕青蒿醚-本芴醇治疗后复燃风险。该研究为加纳抗疟策略优化提供了关键流行病学证据。

　　

疟疾至今仍是全球重大公共卫生挑战，尤其在撒哈拉以南非洲地区。尽管青蒿素联合疗法（ACT）的推广显著降低了疟疾死亡率，但耐药性的出现威胁着防控成果。加纳自2005年起将青蒿琥酯-阿莫地喹（AS-AQ）作为无并发症恶性疟的一线治疗方案，然而东南亚地区pfk13基因突变导致的青蒿素耐药已敲响警钟。在加纳这样的高负担国家，持续监测抗疟药疗效和耐药基因进化态势至关重要。

发表于《Malaria Journal》的这项研究，由Hanson等人主导，在加纳阿散蒂阿基姆北部市开展了一项前瞻性单臂开放试验，旨在评估AS-AQ对2-11岁儿童的治疗效果，并同步分析pfk13、pfcrt和pfmdr1基因的单核苷酸多态性（SNP）。研究团队于2018年7月至2019年6月在Juansa卫生中心和Agogo长老会医院招募173名发热或近期有发热史、快速诊断试验（RDT）阳性的患儿，通过直接观察治疗（DOT）给予体重标准化剂量的AS-AQ，并遵循世界卫生组织（WHO）2009年疗效监测方案，在第28天评估临床和寄生虫学反应（ACPR）。

研究采用全基因组测序（WGS）技术对基线样本进行pfk13、pfcrt和pfmdr1基因突变分析，使用Fastp进行数据质控，BWA比对至PF3D7参考基因组，并通过bcftools进行变异调用。临床数据通过REDCap系统管理，采用R软件进行统计学分析，主要终点ACPR通过改良意向治疗（mITT）和Kaplan-Meier法评估。

疗效与安全性结果

164名患儿完成3日疗程，8.1%的参与者在服药后出现呕吐，但所有患儿在第3天实现完全寄生虫清除。28天ACPR率按mITT法为92.07%，Kaplan-Meier法为100%，无早期治疗失败、晚期临床或寄生虫学失败病例。血红蛋白浓度在治疗第7天出现预期性下降（中位数10.55 g/dL降至9.85 g/dL），第14天恢复至基线水平，第28天升至11.35 g/dL。

基因突变分析结果

155份样本成功完成测序。pfk13基因中检出7种SNP，仅3例（1.9%）在BTB/POZ或螺旋桨结构域存在A578S突变，未发现东南亚流行的C580Y或R561H耐药相关突变。pfmdr1基因突变以Y184F最常见（27.1%），NFD单倍型（N86+184F+D1246）占27.1%，而与AS-AQ相关的YYY单倍型仅1例。pfcrt基因中，K76T突变率为1.9%，且均伴随CVIET单倍型。

结论与意义

本研究证实AS-AQ在加纳儿童中仍保持高效抗疟活性，且未发现青蒿素耐药的确凿证据。然而，pfmdr1 NFD单倍型的高流行提示青蒿醚-本芴醇（AL）治疗后复燃风险可能增加，需加强多一线疗法（MFT）策略的落实和耐药性持续监测。该成果为非洲疟疾流行区的药物政策调整提供了关键数据支撑，凸显了基因组学工具在抗疟耐药预警中的核心价值。