综述：肿瘤相关巨噬细胞：改善T细胞免疫疗法的未开发分子靶点

《Molecular Cancer》：Tumor-associated macrophages: untapped molecular targets to improve T cell-based immunotherapy

本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过AhR、Gal-3、Siglec-9/15、B7-H4和VISTA等关键分子通路抑制CD8+ T细胞功能的机制，揭示了TAM与T细胞相互作用的分子基础。作者强调通过靶向这些特异性通路而非单纯清除TAM，可重塑肿瘤免疫微环境（TME），为实体瘤的T细胞疗法提供创新策略。文中结合临床前模型与临床试验数据，为开发下一代免疫联合疗法提供了重要理论依据。

　　

TAMs作为T细胞免疫的决定因素

肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有高度异质性，可分为抗肿瘤型TAM和促肿瘤型TAM两大功能状态。抗肿瘤TAM通过分泌CXCL9/CXCL10招募T细胞、交叉提呈抗原并通过CD80/86-CD28共刺激及IL-12等细胞因子支持T细胞功能。而促肿瘤TAM则通过表达免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）、代谢酶（如IDO、CD39）及共抑制分子（如PD-L1）直接抑制CD8⁺ T细胞的浸润与功能。值得注意的是，T细胞自身分泌的IFN-γ可诱导TAM表达IDO和PD-L1，形成自我抑制的负反馈循环。

新兴TAM通路导致CD8⁺ T细胞功能失调

AhR：代谢性T细胞抑制的主调控因子

芳香烃受体（AhR）是配体激活的转录因子，在TME中主要由TAM表达的IDO和IL4I1催化色氨酸（Trp）代谢产物（如犬尿氨酸、吲哚-3-丙酮酸）激活。AhR信号直接上调CD8⁺ T细胞PD-1表达，并抑制IFN-γ和TNF-α产生。此外，AhR激活TAM表达CD39，与T细胞表面CD73协同生成免疫抑制性腺苷，间接削弱T细胞功能。临床前研究中，AhR抑制剂（如DMF、BAY2416964）可增强T细胞浸润并提升免疫检查点抑制剂疗效。

Galectin-3：负调控肿瘤细胞识别

Galectin-3（Gal-3）通过结合T细胞表面糖基化蛋白（如TCR、CD8、LFA-1）形成晶格结构，阻碍免疫突触形成及溶酶体分泌。IL-10可诱导Mgat5介导的N-糖基化增强，进一步促进Gal-3抑制效应。在临床实验中，Gal-3抑制剂GB1107与Belapectin联合抗PD-1治疗可提升T细胞浸润并减少髓系抑制细胞（MDSC）。

Siglec-9与Siglec-15：唾液酸介导的免疫抑制

Siglec-9主要表达于TAM，通过识别肿瘤细胞唾液酸修饰激活TAM的免疫抑制基因（如CD206、IDO）。Siglec-15则与PD-L1表达互斥，可能通过结合T细胞表面CD11b/CD18异源二聚体抑制IFN-γ分泌。靶向唾液酸的双特异性抗体（如E-602）或抗Siglec-15抗体（如NC318）在临床试验中显示出重塑TAM表型的潜力。

B7-H4与VISTA：超越PD-L1的共抑制机制

B7-H4在TAM表面表达，通过未知受体抑制TCR信号并诱导Eomes转录因子上调。VISTA在酸性TME中与PSGL-1或LRIG1结合，抑制T细胞增殖及细胞因子产生。值得注意的是，VISTA与PD-L1常在不同肿瘤区域分别表达，提示二者非冗余性。pH选择性VISTA抗体（如SNS-101）在临床前模型中显著增强抗PD-1疗效。

从TAM介导的抑制中拯救T细胞

当前靶向TAM的策略（如CSF1R抑制剂）因同时清除抗肿瘤TAM而疗效有限。未来方向应聚焦于特异性阻断TAM抑制通路，而非整体清除。例如：联合IL4I1与IDO抑制剂双重阻断色氨酸代谢；利用基因编辑技术敲除T细胞中Mgat5或RASA2基因以增强T细胞抗原敏感性；开发靶向Siglec-15/VISTA的双特异性抗体。单细胞组学与功能基因组学将进一步揭示TAM-T细胞相互作用的精确靶点，为工程化T细胞（如携带抗抑制受体的CAR-T）提供设计基础。

结论

TAM通过AhR、Gal-3、Siglec家族及B7-H4/VISTA等分子通路直接抑制CD8⁺ T细胞功能，是实体瘤免疫治疗的关键障碍。针对这些通路的特异性干预可逆转T细胞衰竭，且与现有免疫检查点抑制剂具有协同潜力。通过整合多组学技术与功能性筛选，未来有望开发出新一代靶向TAM的精准免疫疗法。