综述：靶向金属死亡在肿瘤治疗中的应用：从分子机制到金属纳米粒子的应用

本综述系统阐述了金属死亡（metalloptosis）作为一种新兴的调控性细胞死亡（RCD）形式，聚焦铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、锌死亡（lysozincrosis）等金属离子依赖的死亡途径，深入探讨其分子机制、与肿瘤恶性进展的关联，及靶向金属死亡的纳米治疗策略。文中详细分析了金属纳米粒子（MNPs）通过诱导脂质过氧化、离子超载等机制克服肿瘤耐药性的应用前景，为精准肿瘤治疗提供了新视角。

　　

金属死亡（metalloptosis）是近年来备受关注的一类金属离子依赖性调控细胞死亡（RCD），包括铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、锌死亡（lysozincrosis）、锰毒性（manganism）、钙死亡（calcicoptosis）以及钠超载性坏死（NECSO）等多种形式。这类细胞死亡通常由细胞内金属离子（如Fe²⁺/Fe³⁺、Cu⁺/Cu²⁺、Zn²⁺、Ca²⁺等）稳态失衡触发，并通过特异性信号通路介导，在肿瘤发生、免疫微环境调控及治疗抵抗中扮演双重角色。

金属死亡的分子机制

铁死亡的核心机制涉及铁代谢紊乱、谷胱甘肽（GSH）耗竭以及脂质过氧化（LPO）。其中，铁离子通过Fenton反应催化活性氧（ROS）生成，导致多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）过氧化，最终引发细胞膜破裂。系统X_c^–（由SLC7A11和SLC3A2组成）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的关键负调控因子。此外，多条平行防御通路如FSP1-CoQH₂、GCH1-BH₄、DHODH等也共同维护氧化还原平衡。

铜死亡则主要由线粒体内铜离子超载引发，导致脂酰化蛋白（如DLAT）异常寡聚化及铁硫簇蛋白降解。铜离子载体如elesclomol（ES）和双硫仑（DSF）可促进铜离子在线粒体内的积累，进而诱导线粒体功能障碍和蛋白毒性应激。

锌死亡（lysozincrosis）依赖于溶酶体锌离子释放，通常由TRPML1通道激活引发，导致线粒体肿胀和细胞死亡。而钠超载性坏死（NECSO）则通过TRPM4通道介导的钠内流引发细胞水肿和膜去极化。

金属死亡与其他细胞死亡方式的交叉对话

金属死亡与凋亡、坏死性凋亡、自噬和焦亡等存在广泛交叉调节。例如，铁死亡与凋亡共享ROS累积和线粒体损伤机制；铜离子可通过激活NLRP3炎症小体促进焦亡；锌和钙离子失调也可诱发多种RCD形式。这些交互网络为联合靶向治疗提供了理论依据。

金属离子在肿瘤进展与免疫微环境中的作用

许多金属离子（如Fe、Cu）在肿瘤细胞中异常积累，通过促进增殖、血管生成、转移和耐药性而驱动癌症进展。例如，铜离子可激活HIF-1α和MAPK信号通路，加强肿瘤生长和侵袭；铁离子则通过调节CSC干性和EMT过程促进肿瘤恶性转化。

在肿瘤微环境（TME）中，金属离子还直接调控免疫细胞功能。铁离子影响T细胞活性和巨噬细胞极化，铜离子则参与T细胞受体信号放大和NK细胞毒性功能。调节金属离子稳态可逆转免疫抑制性TME，增强抗肿瘤免疫应答。

靶向金属死亡的纳米治疗策略

纳米粒子（如IONPs、CuNPs、ZnONPs等）凭借其高靶向性、可控释放和多功能性，成为诱导金属死亡的有效工具。例如：

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  铁基纳米粒子（如IONPs）可通过Fenton反应诱导脂质过氧化，增强铁死亡；
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  铜基纳米系统（如Cu-MOFs）可促进铜死亡，并与免疫治疗协同抑制肿瘤；
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  锌和锰基纳米材料可通过氧化应激和离子超载引发多种RCD。

这些纳米系统不仅可单独应用，还可与化疗、放疗、免疫治疗联用，显著提高抗肿瘤效果并逆转耐药性。

挑战与展望

尽管金属死亡在肿瘤治疗中潜力巨大，但其临床转化仍面临诸多挑战，包括金属离子的双重角色、毒性控制、靶向递送效率以及耐药机制等。未来需借助多组学技术、人工智能和新型纳米材料，进一步阐明金属死亡的调控网络，开发精准、高效的金属离子干扰策略，推动其临床应用。