光学基因组作图技术揭示母源性复杂染色体内重排导致的18p中间缺失综合征新机制

《Molecular Cytogenetics》：Cytogenomics and optical genome mapping approaches characterize a derivative interstitial monosomy 18p due to a maternal complex intrachromosomal rearrangement

本研究针对常规细胞遗传学技术难以完全解析复杂染色体重排的难题，利用光学基因组作图(OGM)技术成功鉴定了一例由母源性复杂染色体内重排导致的衍生18p中间缺失病例。该研究不仅明确了先证者10.8 Mb的18p11.32-p11.21缺失范围，更首次揭示了母体染色体18存在的多片段插入/重复/倒位复合重排现象，为单亲源18p缺失综合征的遗传咨询和复发风险评估提供了重要依据。

　　

在遗传诊断领域，18p缺失综合征（Monosomy 18p）作为一种罕见的染色体疾病，始终困扰着临床医生和遗传学家。这种由于18号染色体短臂部分或完全缺失引发的疾病，表现为智力障碍、生长发育迟缓和特殊面部特征等高度异质性的临床表现。更令人棘手的是，大多数病例虽为新生突变，但仍有部分病例源自亲代的平衡染色体重排，这使得准确评估复发风险变得至关重要。

传统的染色体微阵列分析(CMA)技术虽能精确检测缺失片段的大小和位置，却对平衡性结构变异无能为力。而常规核型分析的分辨率有限，难以解析复杂的染色体重排机制。正是这样的技术瓶颈，促使研究团队寻求更强大的基因组分析工具——光学基因组作图(OGM)技术，试图揭开一例特殊18p缺失病例背后的遗传奥秘。

《Molecular Cytogenetics》最新发表的这项研究，报道了全球首例由母源性复杂染色体内重排导致的衍生型18p中间缺失病例。患者是一名8岁女性，表现出典型的18p缺失综合征特征：生长迟缓（身高-2.3 SDS，头围-4.9 SDS）、轻度智力障碍、肌张力低下，以及特殊的面部特征包括圆脸、双侧眼睑下垂、内眦赘皮、宽鼻梁和短人中。

为了解析这一病例的遗传学基础，研究团队采用了多技术整合的策略：首先通过G显带核型分析在550条带水平初步检测染色体异常；进而采用Illumina CytoSNP-850K芯片进行CMA分析精确界定缺失范围；最后运用Bionano Genomics的OGM平台对母体样本进行超高分辨率结构变异检测。所有分析均遵循ISCN 2024命名规范，并使用GRCh38人类基因组参考序列。

核型分析结果显示先证者存在18p11.32-p11.21区间的中间缺失，而其母亲则携带一条形态异常的18号染色体，疑似18p材料插入长臂区域。CMA精确测定了先证者的缺失范围为10.8 Mb（GRCh38: 2,851,821-13,666,769），部分覆盖18p缺失的关键区域。母体CMA意外检测到4个微重复片段，分别位于18p11.23(134.1 kb)、18p11.22p11.21(698 kb)、18p11.21(912.5 kb)和18q21.1(558.3 kb)。

关键的突破来自OGM技术，它揭示了母体染色体18存在的复杂重排现象：18q21.1区域的两个拷贝分别位于插入的18p11.32-p11.21片段两侧，而插入的18p材料本身又经历了结构重塑，包含多个插入、倒位和重复事件。具体重排形式为：der(18)(18pter_18p11.32)(18pter_2,843,456)::(18p11.21_18q21.1)(13,672,861_48,990,210)::(18p11.32_18p11.21)(2,284,843_11,095,738)::(18p11.23)(7,269,75_7,113,257)::(18p11.21_18p11.22)(13,237,024_10,360,101)::18p11.21(14,368,378_13,212,967)::(18q21.1_18qter)(48,415,900_18qter)。

这一发现解释了先证者的缺失来源：在母体减数分裂过程中，18p11.21-q21.1区域内发生的至少一次交换事件，导致了不平衡配子的形成。值得注意的是，所有断点均未涉及关键基因，这与母亲表型正常相一致。

研究结论强调，虽然CMA仍是基因组拷贝数变异检测的一线技术，但OGM在解析复杂结构变异方面展现出独特优势。本研究首次证实了18p中间缺失可由亲代复杂染色体内重排引起，这种涉及多断点的染色体重塑现象类似于染色体碎裂(chromothripsis)机制。对于携带此类复杂重排的个体，其生殖风险评估变得尤为复杂，传统的15%-50%复发风险估计可能不再适用，因为微结构变异如倒位重复和异位插入可能促进非等位基因同源重组，增加减数分裂分离的不确定性。

该研究为罕见染色体疾病的精准诊断提供了范式，表明将OGM纳入常规诊断流程可显著提升对复杂染色体重排的理解，最终改善预后评估和遗传咨询质量。随着OGM技术的不断完善，我们有理由期待更多“未解之谜”的遗传病例将得到圆满解答。