PD-L1阴性/低表达局部晚期非小细胞肺癌真实世界预后因素分析：基于PACIFIC时代数据的探索

《Radiation Oncology》：Locally advanced non-small cell lung cancer with negative or low programmed death ligand 1 expression: a prognostic factor analysis of real-world data after the PACIFIC trial

本研究针对PD-L1阴性/低表达(TPS<50%)的局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)患者，通过分析2017-2022年130例接受根治性放疗的真实世界数据，发现间质性肺异常(ILA)评分≥1是总生存期(OS)缩短的独立危险因素，平均心脏剂量(MHD)≥7.5 Gy呈OS恶化趋势。内部高剂量容积调强放疗(IIHD VMAT)可降低复发风险，而度伐利尤单抗(durvalumab)辅助治疗与累积复发率(CI-R)降低边际相关。研究为PD-L1阴性/低表达LA-NSCLC的个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

在肺癌治疗领域，局部晚期非-small cell lung cancer (NSCLC) 的治疗策略近年来经历了重大变革。传统同步放化疗(CCRT)作为标准治疗方案的地位，因PACIFIC临床试验的突破性发现而动摇——该研究证实CCRT后使用免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab)巩固治疗可显著改善患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，当医学界为这一进展欢欣鼓舞时，一个特殊亚群的治疗困境逐渐浮现：程序性死亡配体1(PD-L1)表达阴性或低水平(TPS<50%)的患者。真实世界数据显示，这类患者从度伐利尤单抗治疗中获益有限，甚至可能无法改善OS。更令人担忧的是，在PACIFIC时代背景下，影响这部分患者预后的关键因素仍如迷雾般未被揭示。

与此同时，放射治疗技术本身的风险因素也需重新审视。RTOG0617研究曾警示心脏放射剂量与生存结局的关联，但这一发现在免疫治疗时代的临床意义尚不明确。此外，间质性肺异常(ILA)作为放射性肺炎的已知风险因素，其在PD-L1阴性/低表达患者群体中对生存结局的影响程度仍有待量化。正是这些知识空白，促使日本国立癌症研究中心的研究团队开展了这项回顾性研究，旨在通过真实世界数据挖掘PD-L1阴性/低表达LA-NSCLC患者的预后决定因素。

研究团队检索了2017年3月至2022年5月期间接受根治性放疗的LA-NSCLC患者数据，最终纳入130例PD-L1 TPS<50%的患者。通过竞争风险模型分析，团队系统评估了癌症特异性死亡累积发病率(CI-CSD)、复发累积发病率(CI-R)、远处转移累积发病率(CI-DM)以及野内复发累积发病率(CI-IFR)等多重终点事件。

关键技术方法包括：采用竞争风险分析处理多重终点事件；通过自动化免疫组化(22C3抗体)检测PD-L1 TPS；利用诊断CT图像进行ILA评分(0-2分)；应用容积调强放疗(VMAT)技术实施内部高剂量照射(IIHD VMAT)；基于剂量体积直方图(DVH)分析心肺剂量参数。所有患者数据来自国立癌症中心医院单中心队列。

患者特征与治疗模式

中位随访37个月期间，54例(41.5%)患者死亡，其中49例死于肺癌进展。75例(57.7%)接受了度伐利尤单抗治疗，26例(20.0%)携带临床可操作基因突变(主要为EGFR)。值得注意的是，19例(14.6%)患者存在ILA评分≥1，这类患者更易发生≥2级放射性肺炎(36.8% vs. 17.1%)。

总体生存的独立预测因素

多因素分析显示，ILA评分≥1是OS缩短的显著危险因素(HR=2.539)。平均心脏剂量(MHD)≥7.5 Gy呈现OS恶化趋势(HR=1.768, p=0.062)。

复发模式的调控因素

IIHD VMAT技术显著降低CI-R(HR=0.413)，而基线体力状态(PS)差与CI-DM升高相关。度伐利尤单抗治疗与CI-R降低边际相关(p=0.073)，但对OS和CI-CSD无显著影响。

放射性肺炎风险谱系

ILA评分≥1是≥2级放射性肺炎的独立预测因子(HR=6.704)。值得注意的是，接受IIHD VMAT的患者仅2例(10.0%)发生≥2级放射性肺炎，且均为2级。

PD-L1阴性亚组特异性

在PD-L1完全阴性(TPS=0)亚组中，强度调制放疗(IMRT)与较低CI-R显著相关(HR=0.442)，而高心脏剂量呈现复发风险升高趋势。

这项研究首次系统描绘了PD-L1阴性/低表达LA-NSCLC患者在PACIFIC时代的预后图谱。ILA评分作为"双刃剑"指标——既预示放射性肺炎风险，又独立影响生存结局，提示对合并间质性肺疾病患者需谨慎权衡放疗获益。心脏剂量参数的边缘显著性则警示，即使在免疫治疗时代，放射计划的心血管保护仍不可忽视。

特别值得关注的是IIHD VMAT技术的潜在价值。通过肿瘤内部剂量提升而非整体扩增，该技术在保持器官损伤可控的前提下展现复发控制优势，为剂量递增策略提供了新思路。而度伐利尤单抗在PD-L1低表达群体中的有限疗效，则强化了基于生物标志物的治疗分层必要性。

研究局限性包括心脏剂量参数优化空间、分子检测非全覆盖性以及回顾性设计固有偏倚。作者团队透露正在筹划前瞻性临床试验，探索心脏保护性放疗技术在免疫放疗时代的应用价值，未来结合心脏生物标志物监测将有望更精准评估放射相关性心脏损伤。

这项发表于《Radiation Oncology》的研究，通过真实世界数据为特殊亚群肺癌患者的个体化治疗提供了重要循证依据，既解答了临床实践中的迫切问题，又为后续研究指明了方向。在精准医疗时代，这类基于生物标志物的预后分析研究，正逐步推动肺癌治疗从"一刀切"向"量体裁衣"的范式转变。