综述：工程化GLP-1R靶向纳米平台：人类疾病中的多模式治疗

本综述系统阐述了工程化GLP-1受体（GLP-1R）靶向纳米平台的最新进展，重点介绍了其在改善多肽稳定性、延长循环半衰期及实现选择性组织靶向方面的突破。文章详细探讨了脂质纳米粒、聚合物载体、无机纳米颗粒及仿生支架等多种纳米材料的设计策略，并深入分析了配体工程、刺激响应释放机制及诊疗一体化构建等前沿方向。同时，文章 critically 审视了规模化生产工艺、质量控制及长期生物安全性等关键转化挑战，并展望了人工智能与数字孪生模型指导的个性化治疗策略，为下一代GLP-1R靶向纳米药物的理性设计与临床转化提供了系统性框架。

　　

GLP-1和GLP-1受体

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素。它通过激活GLP-1受体（GLP-1R）发挥葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空及促进饱腹感等多种生理效应。GLP-1R是一种B类G蛋白偶联受体（GPCR），广泛分布于胰腺β细胞、中枢神经元、心肌细胞、血管内皮细胞及免疫细胞等多种组织器官中。其信号通路主要涉及环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）及细胞外信号调节激酶（ERK）等，从而介导广泛的代谢和细胞保护作用。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）

天然GLP-1易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期极短，限制了其临床应用。为此，多种长效GLP-1类似物被开发出来，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等。这些激动剂通过脂肪酸酰化、IgG₄ Fc片段融合或高级分子修饰等技术，显著延长了半衰期，实现了从每日一次到每周一次的给药频率。近年来，双重（如替尔泊肽，靶向GIPR和GLP-1R）及三重激动剂（如瑞他鲁肽，靶向GLP-1R/GIPR/GCGR）的出现，通过协同作用进一步提升了减肥和降糖疗效。此外，口服小分子GLP-1RAs（如Orforglipron）的研发也取得了进展，有望克服注射给药的局限性。

工程化GLP-1R靶向纳米平台

纳米技术为GLP-1RAs的递送提供了革命性策略，旨在克服其药学短板并拓展治疗应用。

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  纳米颗粒载体系统：载体类型多样，各具特色。
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    脂质基纳米粒：如脂质体和可离子化脂质纳米粒（LNPs），具有良好的生物相容性和高载药量，可用于递送mRNA或疏水性药物。例如，基于DLin-MC3-DMA类似物的可离子化LNPs能选择性将mRNA递送至胰腺β细胞。
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    聚合物纳米粒、水凝胶和微针：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖等可生物降解聚合物可制备成纳米粒或微球，实现药物的持续释放。透明质酸（HA）涂层、自组装肽纳米纤维水凝胶（如Supra-Gel+GLP-1-FFG）以及葡萄糖响应的微针贴片等先进系统，为长效或非侵入性给药提供了可能。
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    无机和杂化纳米粒：超小型超顺磁性氧化铁纳米粒（USPIONs）、金纳米粒（AuNPs）等无机材料具有独特的磁学或光学性质，可用于分子成像（如MRI）指导下的治疗。有机-无机杂化系统则结合了不同材料的优势。
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    新兴载体：细胞膜包被的纳米粒、外泌体（如牛奶来源的小细胞外囊泡sEVs）、病毒样颗粒（VLPs）等仿生系统，展现出优异的免疫逃逸能力和组织靶向性，是极具潜力的下一代递送平台。
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  配体工程与表面功能化：通过在纳米载体表面展示GLP-1激动剂或其他亲和配体来实现靶向特异性。策略包括位点特异性共价偶联、脂质插入（利用利拉鲁肽、司美格鲁肽本身的脂肪酸链）以及模块化表面工程（如使用纳米抗体融合蛋白）。聚乙二醇化（PEGylation）和脂肪酸酰化是延长半衰期的两种主要策略，前者提供亲水性屏障，后者通过结合白蛋白实现长效循环。
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  刺激响应释放策略：智能纳米载体能响应疾病微环境的特定信号触发药物释放。例如，葡萄糖氧化酶（GOx）可被共包封，在血糖升高时产生酸，溶解酸不稳定性基质；pH敏感涂层可用于口服制剂，保护药物通过胃酸环境后在肠道释放；细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH）可切断二硫键，实现胞内靶向释放。外部物理场（如磁场、光热）也可作为控制释放的开关。

GLP-1R靶向纳米平台的疾病治疗应用

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  代谢性疾病：在2型糖尿病（T2DM）中，纳米平台通过口服制剂或长效注射 depot（如水凝胶）显著提高了GLP-1RAs的生物利用度和患者依从性。在肥胖症中，靶向中枢食欲控制中心的纳米系统可增强减肥效果。针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH），半乳糖修饰的纳米粒可实现肝细胞靶向递送，与抗纤维化药物联用展现出协同治疗潜力。在糖尿病肾病（DN）中，肾脏靶向的纳米粒可局部递送GLP-1RAs或GLP-1R/GCGR双重激动剂，减轻蛋白尿和肾纤维化。
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  神经系统疾病：GLP-1RAs对阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）具有神经保护作用。纳米平台通过功能化（如Angiopep-2修饰）或鼻内给药途径，有效克服血脑屏障（BBB），将药物递送至大脑病变区域。例如，Angiopep-2修饰的利拉鲁肽纳米结构（pALRGT）能穿透BBB，减轻神经炎症，改善AD模型小鼠的认知功能。Exendin-4修饰的去铁胺纳米粒（Ex-4@DFO NPs）在PD模型中显示出神经保护作用。
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  心血管疾病（CVD）：GLP-1RAs能降低主要不良心血管事件（MACE）风险。纳米平台可用于动脉粥样硬化的精准治疗，例如，靶向斑块的纳米粒（GlpNPs）能在局部释放药物，稳定斑块，同时携带MRI造影剂实现成像监控。在心肌梗死（MI）和心力衰竭（HFpEF）中，靶向心肌的纳米系统有望改善心脏功能。
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  癌症：胰岛素瘤等神经内分泌肿瘤高表达GLP-1R，为靶向诊疗提供了机会。放射性核素（如⁶⁸Ga, ¹⁷⁷Lu）标记的exendin-4衍生物可用于正电子发射断层扫描（PET）成像和靶向放疗。此外，光动力疗法（PDT）与GLP-1R靶向结合，以及化疗药物（如阿霉素）的靶向共递送，为胰岛素瘤治疗提供了新思路。
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  自身免疫与炎症性疾病：GLP-1RAs的抗炎和免疫调节作用在类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）中得到关注。pH响应的纳米粒可实现结肠特异性药物释放，而工程化益生菌作为“活纳米工厂”在肠道局部产生GLP-1类似物，为IBD治疗提供了创新方案。

多模式治疗策略

纳米平台的优势在于其多功能集成能力。

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  多药共递送：可同时装载GLP-1RAs与其他药物（如DPP-4抑制剂、神经营养因子BDNF、化疗药），产生协同效应。
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  基因/蛋白递送：利用LNPs或非病毒载体递送GLP-1或FGF21的mRNA，实现内源性长效蛋白表达，为代谢性疾病提供新的治疗模式。
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  诊疗一体化：将成像探针（用于PET/MRI）与治疗性配体整合于同一纳米平台，实现“诊断-治疗-监测”闭环管理，尤其在胰岛素瘤等疾病中前景广阔。
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  个性化治疗策略：通过人工智能（AI）辅助的纳米载体设计（如AGILE平台）、数字孪生模型以及实时生物传感器反馈，可根据患者特定的病理特征（如GLP-1R表达水平、代谢状态）定制个性化治疗方案。

挑战与展望

尽管前景广阔，GLP-1R靶向纳米药物的临床转化仍面临诸多挑战。

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  生物分布、药代动力学与安全性：广泛的GLP-1R组织分布可能导致脱靶效应。纳米材料本身可能引起免疫反应、氧化应激或长期组织滞留（尤其无机材料）等安全问题。“安全源于设计”（Safety-by-Design）策略至关重要。
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  规模化生产与质量控制：确保纳米颗粒粒径、形态、载药量、表面配体密度等关键质量属性（CQAs）的批次间一致性是巨大挑战。连续微流控生产、过程分析技术（PAT）等先进制造技术是解决方案。
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  疾病微环境异质性：不同疾病、不同患者甚至同一病灶内的微环境存在巨大差异，影响纳米药物的靶向效率和疗效。采用多靶点配体、微环境响应性释放以及表型匹配的成像指导是应对策略。
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  内体逃逸与细胞内递送：对于核酸类药物（如siRNA, mRNA），如何使纳米载体在细胞内存后有效逃离内体