DCMF-PPI：基于动态条件与多特征融合的蛋白质相互作用预测新框架

《BMC Bioinformatics》：DCMF-PPI: a protein-protein interaction predictor based on dynamic condition and multi-feature fusion

本文提出了一种创新的蛋白质相互作用（PPI）预测框架DCMF-PPI，通过整合动态建模（ENM/NMA）、多尺度特征提取（PortT5、PSSM、DSSP等）和概率图表示学习（VGAE），有效解决了传统方法忽略蛋白质动态特性及数据不足的局限性。实验表明，该模型在多个基准数据集上显著提升了预测精度（AUC/AUPR），为系统生物学和药物发现提供了可靠工具。

　　

背景

蛋白质作为生命活动的主要执行者，通过蛋白质相互作用（PPI）构成高度有序的分子网络，在信号转导、代谢调控等生命过程中起关键作用。传统实验方法如酵母双杂交（Y2H）和亲和纯化质谱（AP-MS）成本高昂，而现有计算方法多将蛋白质视为静态实体，忽略了其在细胞过程中的动态特性（如构象变化和结合亲和力差异），且缺乏全面的蛋白质数据支持。

方法创新

DCMF-PPI框架包含三个核心模块：

1. 1.
   PortT5-GAT模块：利用蛋白质语言模型PortT5提取残基级特征，结合图注意力网络（GAT）捕捉蛋白质相互作用中的上下文感知结构变化。通过弹性网络模型（ENM）生成多个时间点的动态邻接矩阵，模拟蛋白质在不同运动模式下的结构波动。
2. 2.
   MPSWA模块：采用并行卷积神经网络结合小波变换，从六类残基特征（PSSM、DSSP、原子特征、理化性质、动态坐标和One-Hot编码）中提取多尺度特征。其中，通过正态模式分析（NMA）获取C_α原子在五个构象中的坐标变化（15维向量），首次将小波变换用于动态特征分析，增强了对蛋白质运动频率特征的捕捉。
3. 3.
   VGAE模块：通过变分图自编码器学习概率潜在表示，对PPI图结构进行动态建模。编码器使用三层图卷积网络（GCN）融合节点特征和边属性，解码器通过点积重构PPI网络，利用KL散度优化潜在分布与标准高斯分布的一致性。

动态特征处理

蛋白质图结构以残基为节点（C_α原子间距<10?建立边），ENM通过基尔霍夫矩阵特征分解生成多个运动模式的变形结构，构建时序邻接矩阵。NMA提取的低频模态（前10个非平凡模态）通过线性组合生成构象，计算残基坐标位移作为动态输入特征。小波注意力机制（Daubechies 4基函数）将特征分解为高频和低频信号，突出与相互作用相关的稳定动态行为。

实验结果

在SHS27k、SHS148k和酵母数据集上的测试显示，DCMF-PPI在随机、BFS和DFS分区策略下均优于传统方法（SVM、RF）和深度学习模型（DPPI、PIPR等）。例如，在BFS分区下，DCMF-PPI的F1-score较GNN-PPI提升13.5%（SHS27k）和10.6%（SHS148k）。对未知蛋白质（ES/NS场景）的预测中，模型在BFS分区下对NS样本的F1-score达77.25%，显著优于对比模型。消融实验验证了VGAE、动态邻接矩阵和坐标特征的贡献，移除任一组件均导致性能下降（如无VGAE时随机分区F1-score降低3%）。小波注意力机制较标准自注意力提升显著（SHS148k数据集中随机分区F1-score提升12.21%），频率分析显示其有效分离噪声与生物相关特征。

讨论与展望

DCMF-PPI通过多特征融合与动态建模的协同，解决了PPI预测中的静态局限性。动态坐标特征和时序邻接矩阵虽依赖计算模拟（非实验数据），但有效捕捉了构象灵活性。未来可整合实验验证的动态数据进一步提升精度。该框架为研究动态生物过程（如信号通路调控）和药物靶点发现提供了新思路。