Gustave Roussy免疫评分（GRIm）作为晚期肾细胞癌纳武利尤单抗二线及以上治疗反应与生存的独立预后因素

《Frontiers in Oncology》：Gustave Roussy immune score as an independent prognostic factor for treatment response and survival in advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab in second-line and beyond

本研究发现，在接受纳武利尤单抗（Nivolumab）二线及以上治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者中，治疗前Gustave Roussy免疫评分（GRIm）是评估预后的有效工具。高GRIm评分（2-3分）与显著更短的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及更低的客观缓解率（ORR）独立相关。该评分整合了血清白蛋白（Albumin）、乳酸脱氢酶（LDH）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR），作为一种简便、经济的生物标志物，有助于临床医生识别可能从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益的患者，从而指导个体化治疗策略。

　　

引言

在成人恶性肿瘤中，肾细胞癌（RCC）约占2-3%，其转移性阶段（mRCC）仍是癌症相关死亡的重要原因。尽管治疗手段不断进步，从传统的细胞因子疗法发展到靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，但患者预后差异显著。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了mRCC的治疗格局，通过重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫发挥作用。纳武利尤单抗作为一种程序性死亡-1（PD-1）抑制剂，基于CheckMate-025试验的结果，已成为VEGFR-TKI治疗失败后mRCC患者的标准二线治疗方案。

然而，并非所有患者都能从ICI治疗中均等获益，因此迫切需要能够可靠预测疗效和预后的生物标志物。现有的预后模型，如国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）评分系统，主要基于 cytokine 或 TKI 治疗时代的数据，其在免疫治疗时代的适用性有限。癌症相关炎症在肿瘤进展和治疗反应中扮演关键角色，一系列基于外周血的炎症指标，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）和系统性免疫炎症指数（SII）等，虽显示出预测潜力，但尚未在临床常规应用。

在此背景下，Gustave Roussy免疫（GRIm）评分应运而生。该评分由Bigot等人在免疫治疗I期试验中开发，旨在更好地筛选可能从ICI治疗中获益的患者。它综合了三个易于获取的实验室参数：血清白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）。GRIm评分已在肺癌和胃肠道癌中证明了其预后价值，但其在肾细胞癌，特别是接受纳武利尤单抗治疗的患者中的应用尚未探索。本研究旨在评估GRIm评分在接受纳武利尤单抗治疗的mRCC患者中的预后价值。

材料与方法

本研究是一项多中心回顾性队列研究，经特拉基亚大学医学院伦理委员会批准，并在特拉基亚大学和萨卡里亚大学医学院的肿瘤内科诊所进行。研究纳入了2014年至2024年间接受纳武利尤单抗作为二线或后续治疗的81例mRCC患者。纳入标准包括年龄大于18岁、经细胞学或组织学确诊的mRCC、至少接受过一剂纳武利尤单抗治疗，并且在转移阶段曾接受过至少一种抗VEGF治疗。排除标准包括合并血液系统疾病、严重全身性感染、肾功能或肝功能不全以及既往免疫治疗史。

GRIm评分在开始纳武利尤单抗治疗前14天内测量的实验室数据基础上计算。评分标准如下：LDH水平低于或等于正常值上限（UNL，定义为200 U/L）计0分，高于UNL计1分；白蛋白水平≥35 g/L计0分，<35 g/L计1分；NLR≤6计0分，>6计1分。将患者分为低GRIm评分组（0-1分）和高GRIm评分组（2-3分）。

纳武利尤单抗按3 mg/kg或固定剂量240 mg每两周静脉给药。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡或患者决定退出。主要研究终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。PFS定义为从首次使用纳武利尤单抗到疾病进展（影像学或临床）或任何原因死亡的时间。OS定义为从开始纳武利尤单抗治疗到任何原因死亡的时间。次要终点包括根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。

统计分析使用IBM SPSS Statistics 23.0进行。分类变量用频数和百分比表示，连续变量用中位数和四分位距（IQR）表示。组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异比较采用log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，以确定独立的预后因素。

结果

本研究共纳入81例患者，中位年龄为63岁，男性占72.8%。84%的患者为透明细胞癌。根据IMDC风险分级，23.5%为低危，61.7%为中危，14.8%为高危。63例（77.8%）患者属于低GRIm评分组，18例（22.2%）属于高GRIm评分组。两组患者在大多数基线特征上无显著差异，但高GRIm评分组患者更倾向于在后续治疗线中接受纳武利尤单抗，且表现出更差的ECOG体力状态和更高IMDC风险分的趋势。

在治疗反应方面，低GRIm评分组的ORR显著高于高评分组（44.4% vs. 11.1%; p = 0.01）。低评分组中有9.5%的患者达到完全缓解（CR），34.9%达到部分缓解（PR）。而在高评分组，CR和PR率均为5.6%。低评分组达到PR的患者中位DOR为18个月，其中45.5%的患者表现出持久的缓解。

生存分析显示，低GRIm评分组的中位PFS显著长于高评分组（8.7个月 vs. 3.1个月; p = 0.015）。同样，低评分组的中位OS也显著优于高评分组（23.3个月 vs. 8.8个月; p = 0.004）。单因素分析表明，高GRIm评分与较差的PFS和OS显著相关。多因素分析进一步确认，高GRIm评分是PFS和OS的独立负面预后因素。对于OS，高GRIm评分的风险比（HR）为0.46（p = 0.03），意味着高评分患者的死亡风险是低评分患者的2.17倍。

讨论

本研究首次探讨了GRIm评分在接受纳武利尤单抗治疗的mRCC患者中的预后意义。结果表明，GRIm评分能够有效区分预后良好和预后不良的患者群体。高GRIm评分与显著缩短的OS、PFS以及降低的治疗反应率独立相关，这与该评分在其他癌种ICIs治疗中的研究结果一致。

GRIm评分之所以有效，在于其整合的三个核心生物标志物各自反映了与癌症预后相关的关键生物学过程。LDH是糖酵解的关键酶，其水平升高支持肿瘤细胞的能量代谢，并与促炎微环境相关，可能抑制抗肿瘤免疫。NLR反映了全身炎症状态，高中性粒细胞计数可能促进肿瘤血管生成和转移，而低淋巴细胞计数则意味着抗肿瘤免疫能力的削弱。血清白蛋白是营养状况和全身炎症的负向指标，低白蛋白血症（低蛋白血症）与恶病质、免疫功能受损和较差的生存结局相关。

在当前的精准医疗时代，基于生物标志物的患者分层对于优化治疗结局至关重要。类似于膀胱癌研究中探索新型抗体药物偶联物（ADC）与免疫联合治疗并利用多组学技术识别预测性生物标志物的趋势，GRIm评分提供了一个实用、经济且易于临床实施的工具，有助于在mRCC的免疫治疗中实现更精细的患者选择。通过识别那些可能从纳武利尤单抗治疗中获益有限的患者，临床医生可以更早地考虑替代治疗策略，如参加临床试验或换用其他机制的治疗方案，从而避免不必要的毒性和医疗资源浪费。

本研究也存在一些局限性。首先是其回顾性设计和相对较小的样本量，可能限制结果的普适性。其次，研究未系统记录不良事件，无法比较不同GRIm评分组间的安全性差异。第三，缺乏GRIm评分在治疗过程中的动态监测数据，而动态变化可能更能反映治疗应答和耐药情况。此外，未纳入其他炎症或营养指标进行对比分析。最后，患者既往TKI治疗的异质性可能对结果产生影响。

结论

本研究表明，Gustave Roussy免疫评分（GRIm）是一个简单、经济有效的预后工具，可用于接受纳武利尤单抗二线及以上治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者。高GRIm评分与较差的生存结局和治疗反应独立相关，显示出其在临床实践中辅助患者分层和指导个体化治疗决策的潜力。尽管需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，但GRIm评分有望成为优化mRCC免疫治疗策略的有力补充。未来研究可将GRIm评分与新兴的分子标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷TMB）以及多组学数据相结合，进一步深化对mRCC免疫微环境的理解，从而推动真正个性化治疗时代的到来。