胃癌周瘤区胃底腺颈粘液细胞HLA-G表达与患者不良生存相关

《Frontiers in Immunology》：HLA-G expression in peritumoral fundic gland mucous neck cells, but not in tumor lesions, related to poor survival in patients with gastric cancer

本研究首次报道胃癌周瘤组织（PTT）中胃底腺颈粘液细胞特异性表达人类白细胞抗原G（HLA-G），并通过523例胃癌组织与283例配对周瘤组织的免疫组化分析，揭示周瘤组织HLA-G表达（而非肿瘤病灶表达）与患者总生存期显著缩短相关（42.0月 vs 56.7月，p=0.023），为胃癌免疫微环境研究提供了新视角。

　　

引言

人类白细胞抗原G（HLA-G）最早于1990年在细胞滋养层中发现，其作为新型免疫检查点在维持母胎免疫耐受中起关键作用。与健康成人组织几乎不表达HLA-G的特性相反，多种恶性肿瘤病灶中均观察到HLA-G的异常表达。通过与其免疫受体（ILT2、ILT4、KIR2DL4等）相互作用，HLA-G可抑制NK细胞、CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能，调节免疫细胞分化，诱导免疫抑制微环境形成。尽管既往研究多聚焦于肿瘤本体HLA-G表达，但周瘤组织（PTT）中HLA-G的表达特征及临床意义尚不明确。

材料与方法

研究纳入523例胃癌组织及283例配对周瘤组织（距肿瘤边缘>5cm），采用免疫组化（IHC）检测HLA-G表达（阳性阈值≥5%）。通过Western blot验证抗体4H84特异性，并利用多重免疫组化（mIHC）结合胃腺主细胞标志物PGA3和颈粘液细胞标志物MUC6，精准定位HLA-G表达细胞亚群。统计学分析采用Kaplan-Meier生存曲线、Log-rank检验及Cox比例风险模型。

结果

临床相关性分析

周瘤组织HLA-G阳性率显著高于胃癌组织（84.1% vs 70.7%，p<0.001）。胃癌组织HLA-G表达与高龄相关（76.2% vs 65.3%，p=0.006），而周瘤组织HLA-G表达与女性（92.0% vs 80.5%，p=0.014）及晚期AJCC分期（AJCC_III+IV期87.4% vs AJCC_I+II期77.6%，p=0.031）显著相关。

预后意义

生存分析显示周瘤组织HLA-G阳性患者中位总生存期显著缩短（42.0月 vs 56.7月，p=0.023），而胃癌病灶内HLA-G表达与生存无显著关联（52.1月 vs 50.9月，p=0.623）。多因素Cox分析证实周瘤组织HLA-G表达是独立预后因素（HR=1.541，p=0.039）。

细胞亚群定位

mIHC结果显示HLA-G表达特异性局限于MUC6⁺PGA3^-的胃底腺颈粘液细胞，而非MUC6^+/-PGA3⁺的主细胞。该现象在周瘤组织与胃癌病灶中高度一致。

讨论

本研究首次揭示胃癌周瘤组织颈粘液细胞特异性表达HLA-G的临床意义。周瘤组织作为介于正常组织与肿瘤之间的特殊微环境，其分子特征可能早于肿瘤发生改变。HLA-G⁺颈粘液细胞可能通过免疫抑制功能参与胃癌前病变进程，且与幽门螺杆菌感染等风险因素存在潜在关联。研究局限性在于mIHC样本量较小，且周瘤组织HLA-G表达在多因素分析中未完全独立于临床分期。未来需深入探索HLA-G在胃黏膜癌变过程中的动态调控机制及靶向治疗潜力。