综述：生酮饮食对皮肤的影响——潜在益处与风险

《Frontiers in Nutrition》：Effects of the ketogenic diet on skin—potential benefits and risks

本综述系统探讨了生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）这一高脂肪、极低碳水化合物饮食模式对皮肤健康的影响。文章重点分析了KD通过诱导酮体（如β-羟基丁酸，BHB）产生，进而调控核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路、抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体活性、改善肠道微生物群（如增加拟杆菌门/厚壁菌门比率）以及影响胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/ mechanistic靶标雷帕霉素（mTOR）信号通路等多种分子机制，在痤疮、银屑病、化脓性汗腺炎（HS）及皮肤黑色素瘤等疾病中展现的潜在治疗作用，同时也警示了其可能引发的瘙痒性色素性痒疹（Prurigo Pigmentosa）及营养缺乏等皮肤不良反应。

　　

生酮饮食与皮肤：潜在益处与风险探析

引言

近年来，饮食对皮肤健康的影响日益受到关注，饮食干预已成为管理某些皮肤疾病的重要组成部分。其中，生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）作为一种高脂肪、极低碳水化合物、适量蛋白质的饮食模式，因其能诱导酮症（血清酮体浓度 > 0.5 mmol/L）而备受瞩目。尽管KD最初用于治疗儿童难治性癫痫，但其应用范围已不断拓宽。目前关于KD对皮肤影响的证据仍然有限，主要集中于痤疮、银屑病、化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）等炎症性皮肤病以及皮肤黑色素瘤。本综述旨在总结现有数据，并探讨KD潜在作用的分子机制。

生酮饮食的历史与类型

KD的概念可追溯至远古时代，希波克拉底曾采用类似KD的禁食方法治疗癫痫。现代KD的雏形出现于19世纪60年代，由William Banting推广低糖饮食用于减重。1921年，美国医生Russell Wilder首次提出“生酮饮食”这一术语，并将其用于治疗癫痫。经典的KD由儿科医生Mynie Gustav Peterman于1925年制定。随着抗癫痫药物的出现，KD的应用一度减少，直至20世纪90年代因媒体报道其成功治疗癫痫案例而重新流行。

KD有多种变体，包括标准生酮饮食（Standard Ketogenic Diet, SKD）、靶向生酮饮食（Targeted Ketogenic Diet, TKD）、循环生酮饮食（Cyclical Ketogenic Diet, CKD）和高蛋白生酮饮食（High-Protein Ketogenic Diet, HPKD）。此外，还有极低能量生酮疗法（Very Low Energy Ketogenic Therapy, VLEKT，原名极低热量生酮饮食VLCKD）、改良阿特金斯饮食（Modified Atkins Diet, MAD）、中链甘油三酯生酮饮食（Medium-Chain Triglyceride Ketogenic Diet, MCTKD）和低升糖指数治疗（Low Glycemic Index Treatment, LGIT）等。这些方案在能量供应、宏量营养素比例和严格程度上有所不同，以适应不同的个体需求和治疗目标。

酮生成与酮体

当碳水化合物摄入不足（<50克/天）时，体内胰岛素分泌减少，肝糖原耗竭，继而启动糖异生。约3天后，身体开始分解脂肪供能，即启动酮生成过程。酮生成主要发生在肝脏线粒体中，通过脂肪酸β-氧化产生乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），进而合成酮体，包括乙酰乙酸（Acetoacetate, AcAc）、β-羟基丁酸（Beta-Hydroxybutyrate, BHB）和丙酮（Acetone）。酮体可作为大脑、心脏等多种组织的重要替代能源。然而，酮体浓度过高（如超过25 mmol/L）可能导致危险的酮症酸中毒。

生酮饮食的抗氧化潜力

皮肤作为人体最大的器官，易受氧化应激损伤。生酮饮食可能通过多种机制增强机体的抗氧化防御能力。关键机制之一是酮体（尤其是BHB）能够激活Nrf2信号通路。在氧化应激条件下，活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）如过氧化氢（H₂O₂）和脂质过氧化产物4-羟基壬烯酸（4-HNE）可修饰Keap1蛋白，导致Nrf2解离并转移至细胞核，与sMAF蛋白形成异源二聚体后结合抗氧化反应元件（ARE），进而上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等抗氧化酶的表达，减轻氧化损伤。

此外，KD可能通过限制碳水化合物减少糖酵解过程中的NADH产生，并影响酮体在线粒体中的代谢，从而提高NAD⁺/NADH比值。NAD⁺是sirtuins（如SIRT1, SIRT3）和聚ADP-核糖聚合酶（PARP）等重要酶类的底物，参与DNA修复、线粒体功能调节和抑制核因子κB（NF-κB）炎症通路，有助于维持细胞氧化还原稳态。

生酮饮食与肠道微生物群

肠道微生物群在维持免疫和代谢平衡中起核心作用。饮食是影响其组成的关键因素。研究表明，KD可能增加肠道菌群中拟杆菌门（Bacteroidetes）与厚壁菌门（Firmicutes）的比例，并减少促炎症的变形菌门（Proteobacteria）丰度。拟杆菌门细菌能产生短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs），如丁酸盐，后者可通过激活G蛋白偶联受体（如GPR43, GPR109A）促进调节性T细胞（Tregs）分化，并抑制NF-κB通路，减少白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子产生，从而可能缓解与肠道菌群失调相关的皮肤炎症。

生酮饮食在炎症性皮肤病中的应用

痤疮

痤疮的发病与皮脂分泌过多、毛囊角化异常、痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）定植及炎症反应密切相关。高血糖指数饮食会升高胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，降低胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3），并减少性激素结合球蛋白（SHBG）合成，导致游离睾酮增加，进而刺激皮脂腺分泌。KD通过降低胰岛素水平，可能间接降低IGF-1、增加IGFBP-3和SHBG，从而减少雄激素活性和皮脂产生。此外，KD产生的BHB可抑制NLRP3炎症小体活化，减少caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟释放，并可能通过激活AMPK/SIRT1/SIRT3信号通路，抑制蛋白激酶B（AKT）/mTOR通路，激活叉头框蛋白O1（FOXO1），进而抑制固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的脂质合成作用。有研究报道，为期45天的VLEKT能改善肥胖伴中度痤疮女性患者的氧化应激和炎症标志物。

银屑病

银屑病是一种与免疫失调相关的慢性炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖和大量炎性细胞浸润。肥胖与银屑病严重程度相关，脂肪组织产生的促炎因子（如TNF-α, IL-6, IL-17, IL-23）加剧了疾病进程。研究表明，KD在减轻体重、减少内脏脂肪的同时，可能通过其抗炎和抗氧化特性改善银屑病症状。一项临床研究比较了KD和地中海饮食（Mediterranean Diet, MD）对银屑病患者的影响，发现KD能更显著地降低银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分以及IL-6、IL-17、IL-23等炎症因子水平。另一项针对肥胖银屑病患者的VLEKT研究也显示，干预4周后PASI评分改善达50%，并伴有特定代谢物和炎症指标的变化。

化脓性汗腺炎

HS以反复发生的疼痛性结节、脓肿和窦道形成为特征。肥胖和饮食是重要的影响因素。KD，特别是VLEKT，可能通过减轻体重、调节肠道菌群、降低氧化应激和炎症（如降低氧化低密度脂蛋白OxLDL和三甲胺N-氧化物TMAO水平）来改善HS病情。一项初步研究显示，12名超重/肥胖HS女性患者接受28天VLEKT后，Sartorius评分（评估HS严重程度的工具）显著下降。

生酮饮食与皮肤癌

KD在肿瘤治疗中的潜力与对抗“瓦博格效应”（Warburg Effect，即肿瘤细胞偏好糖酵解）有关。KD通过限制葡萄糖供应，可能抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究提示，KD能延缓免疫缺陷小鼠模型中皮肤黑色素瘤（包括BRAF V600E和NRAS Q61R突变型）的生长和转移，其机制可能与改变氨基酸代谢（如降低α-氨基己二酸水平）和鞘磷脂代谢有关。

生酮饮食的不良反应及对皮肤的负面影响

瘙痒性色素性痒疹

这是一种罕见的炎症性皮肤病，其特征是瘙痒性红斑、丘疹和网状排列的色素沉着。多项病例报告将其与KD、禁食等导致酮症的状态联系起来。其发病机制可能与酮体积聚诱发中性粒细胞性炎症有关。治疗通常需要停用KD，并可辅以多西环素、米诺环素或氨苯砜等药物治疗。

营养缺乏相关的皮肤表现

长期不均衡的KD可能导致营养缺乏。维生素C缺乏可引起坏血病，表现为毛囊角化过度、瘀点、牙龈出血和伤口愈合延迟，已有儿童长期KD后发生坏血病的病例报道。生物素（维生素B7）缺乏可能导致皮炎、脱发，动物实验提示KD可能加剧生物素缺乏。锌缺乏可引发肠病性肢端皮炎样皮损，如口周、眶周和生殖器周围的红斑、糜烂和结痂，一例11岁癫痫患儿因长期使用未强化补充剂的液体KD配方而发生获得性锌缺乏症。

为确保KD的安全性并避免营养缺乏，应选择营养丰富的食物，如橄榄油、椰子油、坚果、种子、鳄梨、肥鱼、肉类、鸡蛋、低糖蔬菜和浆果，并在医生或营养师指导下适当补充维生素和矿物质。

研究局限与未来展望

当前关于KD对皮肤影响的研究存在局限性，包括研究周期短、样本量小、缺乏随机对照试验、KD方案不统一等。未来需要更多设计严谨的长期临床试验，以明确KD在不同皮肤疾病中的有效性和安全性，阐明其具体分子机制，并探索个性化营养干预的潜力。

总结

生酮饮食通过其独特的代谢调节作用，在炎症性皮肤病和皮肤癌的辅助治疗中展现出潜在价值，其机制涉及抗氧化（Nrf2通路）、抗炎（抑制NLRP3、NF-κB）、调节肠道微生物群和影响关键信号通路（IGF-1/mTOR）等多个层面。然而，其应用也伴随着诸如瘙痒性色素性痒疹和营养缺乏等风险。因此，KD在皮肤领域的应用需要在专业指导下进行，并需更多高质量研究为其提供循证依据。