乳酸与淋巴细胞变化率对COVID-19危重症患者预后的联合预测价值及微循环障碍机制探讨

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Evaluating lymphocyte change rate and lactate as predictors of prognosis in critical COVID-19 patients in the intensive care unit

本研究通过回顾性分析137例ICU新冠（COVID-19）奥密克戎（Omicron）变异株感染患者的临床数据，探讨了乳酸（LAC）和淋巴细胞（LYM）周变化率对预后的预测价值。研究发现，LAC>1.75 mmol/L是独立的死亡风险因素，其与淋巴细胞变化率联合预测的曲线下面积（AUC）高达0.7629。中介分析提示中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）在LAC介导的死亡中起部分中介作用。文章提出，COVID-19患者LAC升高可能与微循环障碍（如微血栓形成）导致的组织灌注不足有关，而非单纯由肺部通气换气功能障碍引起。

　　

引言

2019冠状病毒病（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起，已成为全球重大公共卫生威胁。病毒通过靶向血管紧张素转换酶2（ACE2）发挥致病作用。在重症患者中，乳酸（LAC）水平升高和淋巴细胞（LYM）计数持续减少与不良预后密切相关。传统观点认为LAC升高源于缺氧导致的厌氧代谢，但近年研究指出其在有氧条件下亦可发生，原因多样。淋巴细胞减少是COVID-19的显著免疫特征，动态观察其变化具有临床意义。本研究旨在探讨LAC联合淋巴细胞周变化率（入院第一周内淋巴细胞计数变化/入院当日淋巴细胞计数）对COVID-19重症监护病房（ICU）患者预后的预测价值，并分析其与其他临床指标的关系。

材料与方法

研究设计为回顾性分析，纳入了2022年11月至2023年2月期间收治的137例经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）确诊的成年（≥18岁）COVID-19奥密克戎变异株感染ICU患者。收集的数据包括人口统计学、生命体征、实验室检查结果、临床治疗及结局，以及急性生理学与慢性健康状况评价II（APACHE II）和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。

统计分析采用多因素逻辑回归评估临床指标与主要结局的关系，受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）用于评估诊断性能。使用限制性立方样条（RCS）预测LAC水平与事件风险的关系，并确定拐点作为临界值。采用 Cox比例风险模型和因果中介分析（CMA）探讨LAC、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）等指标与预后的关系。

结果

基本临床特征

共纳入137例患者，平均年龄72.7岁，男性占比77.40%，总死亡率高达51.8%。死亡患者入院时的年龄、APACHE II评分、SOFA评分、吸入氧浓度（FiO₂）、LAC水平、白细胞（WBC）计数、中性粒细胞（NEU）计数、NLR、血尿素氮（BUN）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、纤维蛋白原降解产物（FDP）和D-二聚体（DD）均显著高于存活患者，而白蛋白水平显著较低。存活患者的淋巴细胞计数在ICU入院一周内呈现显著上升趋势。多因素回归分析显示，年龄、LAC水平、NLR和SOFA评分与患者预后显著相关。

LAC与预后的关系

多因素分析显示，LAC是ICU COVID-19患者预后的独立预测因子（优势比[OR], 0.05; 95%置信区间[CI], 0–0.1; P = 0.047）。LAC预测预后的AUC为0.70，最佳临界值为1.75 mmol/L（敏感性57.7%，特异性75.8%）。LAC >1.75 mmol/L的患者生存概率显著降低（P = 0.00057），死亡风险显著增加（粗OR, 1.41; 95% CI, 1.2–1.65; P < 0.001）。RCS分析显示，当LAC浓度达到1.5–1.75 mmol/L时，全因死亡率开始快速上升（非线性P < 0.001）。

LAC联合淋巴细胞变化率的预测价值

LAC与淋巴细胞变化率联合预测的AUC（0.7629）显著高于两者单独预测（LAC: 0.70; 淋巴细胞变化率: 0.648）（P < 0.05），表明联合指标具有更优的预测效能。

中介分析

在评估的15个临床指标中，仅NLR显示出稳健的中介效应。LAC对不良结局的直接效应（风险比[HR], 0.306; 95% CI, 0.138–0.460; P < 0.001）通过NLR的间接效应（HR, 0.038; 95% CI, 0–0.090; P < 0.05）得到增强，总效应更大（HR, 0.344; 95% CI, 0.182–0.490; P < 0.001）。

氧合指数（P/F）与LAC及淋巴细胞变化率的相关性

P/F与LAC呈显著负相关（R=-0.21, P = 0.013），而与淋巴细胞变化率的负相关性无统计学意义（R=-0.035, P = 0.69）。

讨论

本研究发现在COVID-19奥密克戎变异株流行期间，ICU患者入院时的LAC水平联合淋巴细胞周变化率对预后有良好的预测价值。LAC >1.75 mmol/L提示死亡风险显著增加。

关于LAC升高的原因，本研究结果显示，死亡患者与存活患者之间的氧分压（PO₂）、氧饱和度（SO₂）、二氧化碳分压（PCO₂）等呼吸相关指标虽有差异，但多因素回归分析显示其与预后无显著关系，而LAC则显著相关。这提示LAC升高可能并非主要源于肺部病变导致的通气换气功能障碍。结合既往研究，COVID-19可引发内皮炎症和凝血功能紊乱，导致微循环血栓形成，引起组织灌注不足。同时，SARS-CoV-2感染可导致线粒体功能障碍，激活缺氧诱导因子-1（HIF-1），减少氧化磷酸化，增加有氧糖酵解，从而导致LAC产生增加。此外，COVID-19患者可能存在氧解离曲线左移，血红蛋白与氧亲和力增加，组织氧利用障碍。这些因素共同可能导致LAC升高。

淋巴细胞减少是COVID-19免疫失调的核心表现。本研究创新性地采用淋巴细胞周变化率来动态评估免疫状态，发现其与预后显著相关，且与LAC联合应用可提高预测准确性。SARS-CoV-2可通过ACE2直接感染淋巴细胞导致其凋亡，亦可引发细胞因子风暴和中性粒细胞过度活化（如中性粒细胞胞外诱捕网[NEC]形成），抑制淋巴细胞功能。

因果中介分析揭示NLR在LAC介导的死亡中起部分中介作用，这反映了机体炎症与免疫应答的失衡。LAC本身作为一种信号分子，可影响免疫细胞功能，例如在酸性环境下抑制自然杀伤（NK）细胞和T细胞的细胞毒性功能。这为理解LAC与免疫系统在COVID-19重症化过程中的相互作用提供了新的视角。

结论

LAC水平、淋巴细胞周变化率以及NLR对COVID-19 ICU患者的预后具有预测价值。LAC临界值为1.75 mmol/L，超过此值预后较差。LAC联合淋巴细胞变化率的预测价值最高。研究者认为，COVID-19患者LAC升高可能主要由微循环血栓形成导致的组织灌注不足引起，而非单纯的肺通气功能障碍。

局限性

本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，可能存在选择偏倚。患者入ICU前可能在普通病房接受过治疗，且未统计病毒载量和疫苗接种情况，这些因素可能对结果产生影响。未来需要更大样本的前瞻性研究进一步验证。