LOU/c/jall大鼠认知韧性模型揭示链脲佐菌素诱导阿尔茨海默病样病变的新机制

《Frontiers in Aging Neuroscience》：LOU/c/jall rat as a model of resilience in the context of streptozotocin-induced cognitive impairment

本综述创新性地将成功衰老模型LOU/c/jall大鼠与散发性AD模型相结合，首次证实该品系在STZ诱导的Aβ42沉积背景下仍能维持认知功能，展现显著认知韧性（CR）。通过蛋白质组学分析发现海马及皮层中Ufsp2、Usp11等34个AD相关蛋白的差异化表达，为揭示CR的神经保护机制提供了新靶点，对开发靶向治疗策略具有重要指导意义。

　　

引言：认知韧性（CR）作为解释阿尔茨海默病（AD）患者脑病变程度与认知症状严重程度不匹配现象的重要概念，其机制尚不明确。本研究首次将成功衰老模型LOU/c/jall大鼠与散发性AD模型（脑室注射链脲佐菌素STZ）结合，旨在建立CR临床前模型。通过行为学与神经病理学评估，发现LOU品系在STZ诱导的脑损伤下仍保持认知功能，并通过蛋白质组学筛选出与AD通路相关的差异表达蛋白。

材料与方法：选取2月龄雄性LOU/c/jall（LOU）和Wistar（WIS）大鼠，双侧脑室注射STZ（3 mg/kg）或人工脑脊液（aCSF）。术后1个月进行行为学测试（旷场实验、新物体识别测试NORT、Y迷宫自发交替测试）及脑组织采集。采用质谱法进行蛋白质组学分析，通过非参数统计比较组间差异。

结果：

1. 1.
   行为学特征：STZ处理未影响两组大鼠运动能力，但LOU大鼠无论处理与否均表现出更长的旷场中心区停留时间（p < 0.01），提示其低焦虑特性。在Y迷宫测试中，LOU-STZ组自发交替率显著高于WIS-STZ组（p < 0.001），且仍显著高于随机水平（50%）；NORT测试中LOU-STZ组辨别指数维持正值（p < 0.01），而WIS-STZ组丧失新物体偏好，证实LOU品系的工作记忆与识别记忆更具韧性。
2. 2.
   神经病理学变化：STZ注射导致两组大鼠海马与皮层Aβ₄₂浓度同步升高（p < 0.05），且脑源性神经营养因子（BDNF）水平均显著增加（p < 0.05），但品系间无差异，表明CR与淀粉样病变程度解耦。
3. 3.
   蛋白质组学发现：皮层中13个蛋白（如Hbb、Ufsp2）及海马中49个蛋白（如Map1a、Usp11）在两组间呈现差异化调控。其中8个皮层蛋白和26个海马蛋白表达趋势相反，包括与AD相关的Ufsp2（皮层/海马均上调于WIS而下调于LOU）和Usp11（海马区上调于WIS而下调于LOU）。这些蛋白涉及微管稳定性（Map1a）、线粒体功能（Coq4、Dhodh）及tau蛋白降解通路。

讨论：LOU大鼠的CR特性可能源于其天然低焦虑表型与特定蛋白调控模式。Ufsp2下调可能通过减少DNA损伤响应增强神经保护，Usp11下调或抑制tau积聚，而Hbb的差异化表达提示血红蛋白代谢参与CR机制。本研究为解析CR的分子基础提供了新视角，但需进一步验证膜蛋白作用及开展雌性动物研究。

局限与展望：当前蛋白质组学数据基于可溶性蛋白分析，未来需拓展至膜蛋白领域。STZ模型的病理时效性（3个月后Aβ_{42恢复正常）提示需长期追踪研究。通过整合tau病理、神经炎症等多维度指标，将更全面揭示LOU品系的CR机制。}