综述：上升必下降：I型干扰素信号在生命周期中的动态变化

《Frontiers in Immunology》：What goes up must come down: dynamics of type 1 interferon signaling across the lifespan

本综述系统探讨了I型干扰素（T1IFN）信号通路在生命周期中的动态变化及其对病毒感染易感性的影响。文章聚焦cGAS-STING通路的核心作用，揭示了新生儿T1IFN应答低下与老年人慢性STING激活导致免疫衰老的机制，为开发年龄特异性免疫治疗策略提供了重要见解。

　　

1 引言

干扰素（IFN）是一类能够"干扰"病毒复制的细胞因子。I型干扰素（T1IFN）是最早被表征的干扰素家族，在先天性和适应性免疫中扮演关键效应器和调节器的角色。人类基因组包含17个功能性T1IFN基因，编码16种蛋白质，包括组织特异性IFN-?和IFN-κ、普遍存在的IFN-β以及12种IFN-α亚型。

T1IFN及其下游干扰素刺激基因（ISG）在控制炎症方面具有独特作用，同时具有促炎和抗炎效应。这种双重特性使它们不仅在病原体介导的疾病中，而且在自身免疫和自身炎症性疾病中都高度相关。由于T1IFN反应的广泛生物活性，该通路的失调可能产生有害后果。

2 I型干扰素信号在健康与疾病中的作用

在健康个体中，T1IFN以极低浓度组成型表达，对免疫稳态至关重要。这种基础信号有助于造血系统的发育和维持，支持稳态条件下免疫细胞的增殖和分化。此外，低水平T1IFN活性还促进免疫监视、调节组织完整性，并在无感染情况下预激活宿主防御。

然而，通过遗传因素或内源性刺激物引发的T1IFN信号失调会导致慢性无菌性炎症。这种激活是几种自身炎症和自身免疫疾病的标志，包括系统性红斑狼疮（SLE）、Aicardi-Goutières综合征和婴儿期发病的STING相关血管病（SAVI）。

在感染过程中，T1IFN从稳态调节器转变为强大的抗菌剂。STING通路是T1IFN的专用诱导通路，主要通过cGAS-环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）复合物被胞质DNA和双链RNA（dsRNA）激活。cGAS传感器与胞质中游离核苷酸结合产生中间体cGAMP，启动复杂的信号级联反应，最终导致T1IFN和ISG的产生。

3 I型干扰素在感染过程中的作用

T1IFN在感染中的免疫学影响不仅由其诱导通路定义，还受病原体特异性逃避策略的影响。通过cGAS-STING的信号传导被证明对DNA病原体的T1IFN反应至关重要。细菌诱导cGAS-STING-IFN的机制尚未完全阐明，但有人认为它依赖于细菌感染过程中的错误，如意外分泌遗传物质或细菌环二核苷酸（CDN）。

在病毒感染中，cGAS-STING通路在感染过程中快速感知释放到细胞质中的病毒核苷酸，诱导T1IFN及其下游效应物。ISG在病毒复制周期的大多数阶段干扰病毒感染，包括阻止病毒进入、蛋白质和mRNA合成以及组装。此外，IFN和ISG通过改变细胞受体和趋化因子表达以及促进抗原呈递，介导细胞-细胞相互作用和招募。

T1IFN反应的时机、幅度和持续时间对于宿主防御中的最佳功能至关重要。T1IFN信号在急性病毒感染的宿主反应机制中非常有益，但在长期或慢性感染中变得有害。

4 病原体对STING-IFN信号的逃避和破坏

鉴于T1IFN对免疫反应和病原体清除的重要性，许多传染源破坏相关通路以逃避检测或改善逃逸。这些策略不仅使传染源在体内持续存在，还增加了免疫介导的组织损伤。

许多细菌诱导T1IFN，特别是细胞内细菌如李斯特菌，它们刺激cGAS-STING通路。细菌破坏T1IFN反应的策略通常依赖于利用炎症和IFN诱导的必要免疫效应细胞凋亡。

许多病毒表达病毒蛋白阻止信号通过STING-IFN通路转导，如冠状病毒的木瓜蛋白酶样蛋白酶。呼吸道合胞病毒（RSV）中的非结构蛋白抑制T1IFN反应，较高的T1IFN水平与更好的感染结果相关。

5 生命早期的I型干扰素信号

与成人对应物相比，目前对生命早期感染中T1IFN反应的理解有限。2019年，感染性疾病占全球五岁以下儿童死亡人数的49%，其中下呼吸道感染占这些死亡的13.9%。

新生儿和儿童的免疫系统由于适应性系统的幼稚性而严重依赖先天性免疫。婴儿免疫还依赖于通过母亲胎盘和母乳垂直传播的抗体和抗菌剂。然而，这些保护性物质在出生后六个月内（胎盘抗体）减弱，并随着母乳喂养的停止（其他免疫因子）而减少。

特别是在新生儿中，免疫反应的许多方面似乎与感染清除相矛盾。儿童的免疫细胞群体与成人不同，并随着个体年龄增长而动态变化，影响免疫反应的能力和协调性。在细胞水平上，新生儿先天细胞比成人产生更高数量的单一细胞因子，如白细胞介素IL-1β、IL-6、IL-23和IL-10，但同时产生多细胞因子反应的能力减弱。

虽然几乎所有免疫细胞类型都产生T1IFN，但浆细胞样树突细胞（pDC）是感染期间T1IFN产生的主要驱动因素。这些专门的树突细胞能够快速产生大量T1IFN，并可浸润其他组织类型如气道黏膜。它们强大的T1IFN产生能力和迁移到感染组织的能力使其对宿主免疫反应至关重要，尽管它们只占外周血单核细胞（PBMC）的一小部分。

新生儿单核细胞产生的IFN-α水平显著低于成人，激活pDC的效果较差，虽然在两个月后产量增加，但直到约18个月大时仍较低。婴儿PBMC的多组学分析显示抗病毒ISG基线升高，表明部分预激活的先天状态。脐血pDC的体外研究也显示干扰素调节因子IRF3和IRF7活性降低，在脐血单核细胞中观察到IRF3激活减少，中间体cGAMP分子产生减少。

6 I型干扰素在生命早期的治疗应用

免疫系统从婴儿期到老年以不同速度发展，并严重依赖于通过重复暴露积累免疫力。因此，没有明确的年龄可以认为个体在免疫学上"成熟"。这突出了对年龄特异性治疗方法和更深入了解儿童基线免疫环境的需求。

成人中T1IFN治疗SARS-CoV-2感染的临床试验在减少病毒载量、疾病严重程度和传播方面显示出显著成功，特别是在病毒载量峰值前给药时。虽然大多数试验排除幼儿和老年人，但一些研究证明了T1IFN在减少儿科患者病毒载量方面的有效性。IFN-α和IFN-β都被证明对治疗儿童慢性病毒感染安全有效；然而，在广泛应用于急性感染之前需要进一步研究。

7 成年期的I型干扰素信号

鉴于STING在感知和响应损伤DNA中的作用，它在理解老龄化人群的健康和疾病方面高度相关。衰老增加了细胞和基因组损伤的风险和普遍性。积累的损伤导致自身DNA释放到细胞质中，刺激STING-IFN通路，这与年龄相关的慢性炎症、免疫衰老和癌症有关。

这些因素，加上循环免疫细胞群体的差异，导致老年个体对疾病的易感性增加。值得注意的是，产生T1IFN的pDC在老年人中减少，它们产生T1IFN的能力减弱，降低了它们 mounting 反应的能力。此外，在晚年生活中，诱导T1IFN的关键病原体识别通路减少，如RIG-I和许多TLR通路，跨越多种细胞类型。

简而言之，老年人群表现出慢性STING激活，导致T1IFN产生和敏感性降低，从而在感染免疫反应中导致细胞分化和招募失调。

虽然T1IFN（包括IFN-α、IFN-β、IFN-?和IFN-λ）对抗病毒免疫至关重要，但它们随年龄变化的程度因亚型而异，这种特征仍然不完整。老年人PBMC的体外刺激显示，对PRR激动剂（包括针对STING和RIG-I通路的激动剂）的IFN-α产生延迟和减少。SARS-CoV-2阴性个体上呼吸道的转录组分析显示，随着年龄增长，IFN-?和IFN-λ的基线mRNA转录本下降，此外IFN-α和IFN-β也下降，尽管程度较轻。

老年个体T1IFN信号缺陷与较差的疫苗反应和感染期间病毒载量增加有关。这些因素的结合导致晚年生活中对病毒感染的总体易感性增加，以及这些感染的较差结果。老年人群中的重复和慢性感染加剧了这种脆弱性，导致功能耗尽的pDC群体，对T1IFN刺激的反应能力降低。

其中，人巨细胞病毒（HCMV）特别有影响力。终身HCMV潜伏期以持续免疫刺激、慢性STING通路激活和功能失调的记忆T细胞为特征，可加速免疫衰老并损害T1IFN反应性。慢性感染（如HCMV）的累积负担不仅重塑了免疫细胞区室，而且使老年人更无法有效应对急性病毒威胁。

8 I型干扰素在成年期的治疗应用

鉴于其固有的抗病毒特性，T1IFN有潜力补充病毒感染的标准治疗。IFN-β已经是减少多发性硬化症复发频率和疾病进展的既定有效疗法。此外，IFN和相关调节剂广泛用作病毒感染的一线和替代疗法，在急性和慢性阶段，通常与标准护理结合使用。

2022年关于基于干扰素的人类呼吸道病毒感染治疗的范围审查发现，66%的试验评估IFN-α作为主要干预措施，鼻病毒（40%的试验）和SARS-CoV-2（29%的试验）是研究最多的病原体。然而，老年人群历史上在基于IFN的治疗的临床试验中代表性不足。老年参与者也比年轻参与者更可能经历较高比例的不良事件和研究退出。尽管存在这些挑战，IFN治疗仍然是新型病毒感染（如SARS-CoV-2）的有希望的选择，特别是在老年人群中，年龄是严重结果的重要风险因素。

9 讨论

感染期间的干扰素信号在儿科、成人和老年人群之间不同，影响疾病易感性以及向发病率和死亡率的进展。在生命周期的一端，早期生命环境平衡了生长过程的成本效益与对抗感染的需求。在新生儿中，免疫细胞功能较少，干扰素产生在生命的前18个月内减少。相比之下，儿童具有更强的先天T1IFN反应，导致比成人更好的结果，尽管感染率更高。这些模式在常见和严重病毒感染中都观察到。

在光谱的另一端，衰老的免疫系统以慢性炎症、减少的细胞群体和免疫耗竭为特征和驱动。在这种背景下，STING通路的慢性刺激（由积累的基因组损伤引起）以及T1IFN产生和敏感性降低，使老年人对疾病的易感性和不良结果持续存在，特别是在呼吸道病毒感染的情况下。

在日益面临新型冠状病毒（如SARS-CoV-2）风险的世界中，T1IFN提供了有价值的治疗选择，因为它们在调节先天免疫反应和发挥抗病毒作用方面具有双重作用。T1IFN不仅限制病原体复制，而且调节免疫反应以减轻或预防与严重感染相关的免疫病理学。然而，跨年龄组应用这种治疗需要更深入了解T1IFN通路功能和调节中与年龄相关的差异。

10 未来方向

这些发现共同强调了在生命周期中背景化T1IFN生物学的重要性。在此基础上，未来的工作应利用新兴技术和治疗策略来解决这些与年龄相关的差异。推进我们对T1IFN生物学的理解将需要集成方法，超越细胞因子生产的单维测量。多组学分析的出现，即结合转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学，提供了以比以往更高分辨率表征STING激活和T1IFN反应性的年龄特异性特征的潜力。将其与系统级计算建模相结合可以识别感染轨迹、抗病毒保护或免疫病理学的预测生物标志物，以及可用于治疗干预的调节节点。

同时，迫切需要将转化研究扩展到代表性不足的儿科和老年人群。年龄定制的STING-T1IFN轴调节可能有助于恢复老年人的反应性或缓和新生儿的过度反应性，最终减少生命周期两端的感染相关发病率。将这些观点纳入临床试验设计不仅将完善现有病原体的治疗策略，而且将增强对未来病毒威胁的准备。