血管紧张素II 1型受体抗体（AT1R）在肾移植受者微血管炎症中的作用：基于统计学与人工智能的联合分析

《Frontiers in Immunology》：Angiotensin II type 1 receptor antibodies as a contributor to microvascular inflammation in kidney transplant recipients: insights from statistical and artificial intelligence based approaches

本综述通过统计学与人工智能方法，首次在Banff 2022新分类框架下系统探讨了非HLA抗体——特别是血管紧张素II 1型受体抗体（AT1R）——在肾移植后微血管炎症（MVI）发生发展中的关键作用。研究证实高滴度AT1R抗体（>12 U/mL）是MVI的独立危险因素，并揭示了其与C4d沉积不完全重叠的病理机制，为拓宽移植后免疫监测视野、实现精准诊疗提供了重要依据。

　　

引言

近年来，随着肾同种异体移植物病理学分类的进展，抗体介导的排斥反应（ABMR）的诊断率显著增加。其中，微血管炎症（MVI）作为ABMR的一个亚类，在Banff 2022分类中得到了重新评估。研究观察到，供者特异性抗HLA抗体（DSA）检测阳性的患者数量与临床诊断为ABMR的患者数量之间存在显著差异。这促使研究者探索非HLA抗体，特别是针对血管紧张素II 1型受体（AT1R）的抗体，在MVI发展中的潜在作用。本研究旨在评估表现出MVI组织病理学特征的患者是否更常出现非HLA抗体阳性，并首次在最新Banff分类重新评估的MVI标准背景下分析这一现象。

材料与方法

本研究对167名肾移植受者的临床和病理数据进行了回顾性分析。MVI基于活检结果进行组织学诊断，具体标准为肾小球炎评分（g）> 0和/或管周毛细血管炎（ptc）> 0。根据这些标准，确定了两个患者队列：88名无MVI的患者和79名有MVI的患者。统计分析采用了适当的方法，包括卡方检验、Student t检验和Mann-Whitney U检验。此外，还应用了人工智能技术进行补充分析，如相关性分析、逻辑回归和关联规则挖掘，以最大限度地从数据集中获取信息。血清AT1R抗体浓度使用商业ELISA试剂盒测定，浓度超过10 U/mL被视为阳性。

结果

统计学分析

与无MVI的患者组相比，MVI患者组中AT1R抗体的患病率在统计学上显著更高（46.8% vs 23.9%，p=0.0018）。对其他非HLA抗体（如抗内皮细胞抗体AECA和抗内皮素A型受体抗体ETAR）的分析显示，ETAR抗体阳性率在两组间无显著差异。此外，MVI阳性队列比无MVI的患者表现出更高的C4d阳性频率，且关联极显著（p=0.000029）。MVI患者在所有分析区室（间质i、小管t、血管v）的移植肾组织病理学改变评分也均显著升高。数据分析还发现，暴露于较长热缺血时间的肾脏更常受到微血管炎症的影响（p=0.01）。

人工智能分析

相关性分析和逻辑回归建模均证实，AT1R抗体水平与微血管炎症之间存在统计学上显著的正相关关系（p<0.05），尽管相关系数较弱。逻辑回归模型显示，AT1R抗体每增加一个单位，发生MVI的优势比（OR）为1.0614（95% CI: 1.0118–1.1135），即MVI的几率增加约6.1%。受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，AT1R抗体水平预测MVI的曲线下面积（AUC）为0.600（95% CI: 0.509–0.686），显示出有限的预测价值。最具信息量的是关联规则挖掘分析：将AT1R抗体水平分为五个等分位数后，发现最高分位数组（AT1R_q5: 12.388–40.0 U/mL）的MVI发生可能性最高（置信度=64.7%），且提升度（lift）为1.37，意味着该组发生MVI的概率比总体人群高37%。相反，中低水平的AT1R抗体与MVI的关联性不强。

讨论

本研究结果与早期研究相呼应，表明AT1R抗体可能在肾移植排斥反应中发挥作用，甚至在没有HLA DSA的情况下也是如此。这些抗体可通过触发内皮细胞激活、血管炎症、促进血管收缩和血栓形成等方式加速移植物损伤。本研究的新颖之处在于，在Banff 2022重新定义MVI的背景下，首次利用人工智能工具系统分析了AT1R抗体与MVI的关联。研究发现，高滴度AT1R抗体（>12 U/mL）是MVI的独立危险因素，且其致病机制可能与C4d沉积不完全重叠，提示存在补体非依赖性途径。热缺血时间延长对移植物微循环的 detrimental 影响也在本研究中得到证实，可能通过加剧再灌注期间的内皮细胞损伤，增加移植物对AT1R抗体介导损伤的易感性。尽管人工智能在预测移植物结局方面已有广泛应用，但将AT1R抗体纳入AI模型的研究尚属空白，本研究填补了这一空白。

结论

本研究提供的证据表明，血管紧张素II 1型受体抗体（AT1R）可能促进肾移植后的微血管炎症（MVI）及 subsequent 的移植物损伤。人工智能分析，特别是关联规则挖掘，证明AT1R抗体值超过12 U/mL与MVI尤其相关，而较低的滴度则未显示出有意义的关联。研究结果强调了在传统HLA抗体筛查之外，扩大免疫学监测范围的必要性。未来的研究应侧重于验证结合了这些参数的整合诊断模型，这可能最终导致更有针对性的治疗干预和改善长期同种异体移植物存活率。

局限性

本研究存在一些重要的局限性。其回顾性设计以及缺乏移植前非HLA抗体滴度数据，限制了确立AT1R抗体存在与MVI之间因果关系的能?。观察到的关联似乎主要由少数AT1R抗体水平非常高的患者驱动，这引发了研究结果普适性的担忧。常用的AT1R抗体阳性阈值（>10 U/mL）在移植排斥背景下缺乏验证，并且超过一半的MVI患者抗体阴性，这对该生物标志物的敏感性提出了疑问。最后，分析中未纳入供者特异性抗体（DSA）的数据是一个重要的局限。因此，AT1R抗体可能只是MVI的一个补充性标志物，需要更多的研究来充分理解其在MVI中的作用。