综述：乳酸化修饰与抗肿瘤免疫

《Frontiers in Immunology》：Lactylation and antitumor immunity

本综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）在肿瘤免疫微环境（TME）中的核心作用。文章详述了瓦博格效应（Warburg effect）导致乳酸积累，进而通过组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白乳酸化修饰，重编程免疫细胞（如TAMs、T细胞、Tregs、NK细胞、中性粒细胞）功能，促进免疫抑制。同时，综述评估了靶向乳酸代谢（MCTs/LDHA抑制剂）和乳酸化修饰（如位点特异性抗体、遗传密码扩展技术GCE）等新兴治疗策略，为开发联合免疫疗法提供了新视角。

　　

1 引言

乳酸化修饰（Lactylation, Kla）是一种新发现的蛋白质翻译后修饰（PTM），在癌症生物学中扮演关键角色。瓦博格效应（Warburg effect）诱导乳酸在肿瘤微环境（TME）中积累，乳酸不仅作为代谢终产物，也作为细胞间信号分子。除了促进肿瘤生长，高乳酸水平驱动组蛋白和非组蛋白的乳酸化修饰，从而调控基因表达和蛋白质功能。这种表观遗传重编程诱导TME中驻留的免疫细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞TAMs、T细胞、调节性T细胞Tregs、NK细胞、NKT细胞以及中性粒细胞）产生免疫抑制表型，具体表现为效应功能受损、免疫抑制性细胞因子分泌增强以及肿瘤抗原呈递改变，共同促进肿瘤免疫逃逸。

2 乳酸与乳酸化修饰

2.1 乳酸产生

葡萄糖是细胞代谢的主要营养来源。在肿瘤细胞中，即使氧气充足，也优先通过有氧糖酵解（瓦博格效应）产生ATP和乳酸。这一代谢重编程受PI3K-AKT-mTOR信号轴、Ras-MAPK通路以及缺氧诱导因子HIF-1α等关键通路调控。乳酸脱氢酶A（LDHA）催化丙酮酸转化为乳酸，导致TME中乳酸大量积累。

2.2 乳酸穿梭

乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs，如MCT1和MCT4）在细胞内外穿梭。这种乳酸动力学不仅耦合了肿瘤不同区域的代谢，还通过创造酸性微环境（细胞外pH低至6.7–7.1）直接抑制细胞毒性T细胞（CTLs）和NK细胞等效应免疫细胞的功能，同时促进免疫抑制细胞的活性。

2.3 乳酸化修饰机制

Kla是乳酸通过酰胺键与赖氨酸残基的?-氨基共价结合形成N-?-乳酰赖氨酸的过程。其动态由“书写器”（如EP300/CBP, KAT7）、“擦除器”（如HDAC1–3, SIRT1–3）和“阅读器”共同调控。Kla既可通过酶促反应（以L-乳酸为底物）发生，也可在病理状态下（如糖尿病）通过非酶促途径（由D-乳酸驱动）发生。Kla靶点包括组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白（如β-连环蛋白、METTL16），广泛影响蛋白质稳定性、活性和相互作用网络。

3 乳酸化修饰与肿瘤免疫抑制

3.1 巨噬细胞

在TME中，乳酸驱动的Kla重编程巨噬细胞，使其向免疫抑制性的M2表型（即TAMs）极化。例如，在胃癌中，H3K18la诱导VCAM1持续表达，激活AKT/mTOR/CXCL1信号，招募M2巨噬细胞；在结直肠癌中，肿瘤来源的乳酸通过促进巨噬细胞H3K18la抑制RARγ转录，升高IL-6，进而激活癌细胞中的STAT3/c-Myc信号，强化M2样TAM极化。靶向Kla（如使用PI3K和MEK抑制剂）可抑制TAMs中的H3K18la，从而控制肿瘤生长。

3.2 T细胞

乳酸通过诱导H3K18la修饰，上调CD39、CD73和CCR8等基因的启动子活性，促进Treg细胞的激活和免疫抑制功能，同时抑制CD8⁺ T细胞（CTLs）的细胞毒性和细胞因子分泌。此外，乳酸还能通过Kla修饰（如组蛋白H4K5）激活PD-L1的转录，进一步抑制T细胞活性。在急性髓系白血病中，乳酸促进E3结合蛋白（E3BP）核转位，其与乳酰化组蛋白H4K5结合，增强PD-L1启动子区域的Kla水平，促进免疫逃逸。

3.3 Treg细胞

Treg细胞在低葡萄糖、高乳酸的TME中展现出代谢适应性。它们通过MCT1摄取乳酸，并将其转化为丙酮酸进入三羧酸（TCA）循环，支持其增殖和免疫抑制功能。MCT1敲除可显著损害肿瘤内Treg细胞的功能，限制肿瘤生长。此外，乳酸通过促进膜细胞骨架链接蛋白MOESIN的Kla修饰，增强TGF-β通路效能，进而促进Treg细胞的稳定性和生成。

3.4 NKT细胞

乳酸积累可诱导NKT细胞中H3K18乳酸化水平上调，导致FOXP3⁺ NKT细胞的产生，这类细胞具有强大的免疫抑制能力。酸性TME本身也会损害NKT细胞的功能。

3.5 NK细胞

高乳酸环境直接抑制NK细胞活化受体NKp46的表达，并可能诱导其凋亡。通过GPR81受体激活，乳酸间接削弱NK细胞的肿瘤免疫监视功能。生信分析显示，Kla评分与NK细胞浸润呈负相关，高Kla评分往往对应“免疫荒漠”型TME，且与免疫检查点阻断（ICB）疗法的不良反应相关。

3.6 中性粒细胞

在脑瘤TME中，缺氧诱导CD71⁺中性粒细胞发生代谢重编程，乳酸积累触发p300介导的组蛋白H3K18乳酸化，直接调控精氨酸酶-1（ARG1）的表达，从而抑制CD8⁺/CD4⁺ T细胞活性。乳酸还通过GM-CSF和IL-6诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）积聚，并通过HIF-1α促进MDSCs向TAMs分化。

4 乳酸化修饰在肿瘤免疫治疗中的应用

靶向乳酸代谢和Kla修饰已成为增强肿瘤免疫治疗的新策略。抑制LDHA（如使用GSK2837808A）或MCTs（如使用AZD3965）可降低TME乳酸水平，减少Kla，从而逆转免疫抑制，并与抗PD-1疗法产生协同效应。针对特定Kla位点（如非小细胞肺癌中APOC2 K70）开发位点特异性抗体，以及利用遗传密码扩展（GCE）技术精确引入Kla以研究其功能，为精准医疗提供了新工具。然而，直接靶向Kla通路（尤其是组蛋白Kla）的疗法仍面临挑战，主要在于其酶促系统缺乏特异性以及潜在副作用不明。

5 结论与展望

乳酸化修饰作为连接肿瘤代谢与免疫抑制的关键桥梁，其研究正受益于大规模测序、机器学习和多组学整合等技术的革新。这些技术加速了Kla位点的精准鉴定和功能解析。未来研究需着重阐明Kla在免疫细胞中的具体分子机制，解析其与其他PTM（如乙酰化、泛素化）的交互作用，并通过结构导向的药物设计与现有免疫疗法（如免疫检查点抑制剂、CAR-T）相结合，有望为克服肿瘤免疫抑制、提高抗癌疗效开辟新途径。