成人NMDAR与MOG抗体双阳性患者的临床特征与预后分析：一项单中心回顾性研究

《Frontiers in Immunology》：Clinical features and prognosis of the adult patients positive for both N-methyl-d-aspartate receptor and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies

本文系统回顾了南京医科大学附属脑科医院2020-2024年收治的23例成人MNOS（MOG-ab与NMDAR-ab重叠综合征）患者，揭示了其以男性为主、睡眠障碍高发、影像学可见脑干及皮层受累等独特临床特征。研究通过对比单纯抗NMDARE和MOGAD患者，指出当患者出现非典型症状（如抗NMDARE患者缺乏精神症状或MOGAD患者出现意识障碍）或影像学异常时，应警惕抗体重叠可能。所有患者对一线免疫治疗反应良好（mRS评分从治疗前3分降至治疗后1分），但复发率仍达26.09%，且复发表现多与MOGAD相关，为临床精准诊疗提供了重要依据。

　　

引言

N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体（NMDAR-ab）与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-ab）共存的情况，即MOG-ab与NMDAR-ab重叠综合征（MNOS），是神经自身抗体重叠综合征中最常见的一种。抗NMDAR脑炎（anti-NMDARE）是一种严重的自身免疫性疾病，其特征为脑脊液（CSF）中存在针对NMDA受体NR1亚基的抗体，好发于年轻女性，临床主要表现为认知功能障碍、精神行为异常、运动障碍、癫痫发作、意识水平下降、语言障碍、自主神经功能障碍以及皮层受累导致的中枢性低通气等，常与卵巢畸胎瘤相关。而MOG是中枢神经系统（CNS）髓鞘表面的蛋白，抗MOG抗体与多种特发性炎性脱髓鞘疾病相关，统称为MOG抗体相关疾病（MOGAD）。MNOS的临床特征、治疗管理及预后与单纯的MOGAD或抗NMDARE存在显著差异，给诊断和治疗带来了挑战。尽管有零星病例报道，但对MNOS的全面认识仍非常有限。本研究旨在分析MNOS患者的临床特征和结局，进一步描述其特点，并探讨双抗体阳性发生的潜在机制。

材料与方法

本研究为一项回顾性研究，纳入了2020年1月至2024年12月期间南京医科大学附属脑科医院的成人MNOS患者。纳入标准包括：年龄≥18岁；诊断为抗NMDARE或MOGAD；血清或脑脊液MOG-ab阳性；血清或脑脊液NMDAR-ab阳性。排除标准包括：存在超过2种针对神经元或胶质细胞的特异性抗体；失访。同时，本研究选取了同期发病的51例成人抗NMDARE患者和30例成人MOGAD患者作为对照组。收集所有患者的人口统计学资料、临床表现、实验室数据、影像学发现、治疗方案及预后。每位患者出院后至少随访6个月。采用活细胞基实验（CBA）检测确认MOG-ab，采用固定CBA检测脑脊液中的NMDAR-ab。使用改良Rankin量表（mRS）评估神经功能残疾程度，分别于疾病最严重时（MAXmRS）和出院时（mRS）进行评分。复发定义为在病情稳定或改善后（抗NMDARE至少2个月，MOGAD至少1个月）出现新发或加重的症状，持续至少24小时，并有临床、实验室或影像学证据支持。对所有患者进行3.0 T脑磁共振成像（MRI）扫描，分析序列包括T₁加权、T₂加权、扩散加权成像（DWI）及钆增强。统计学分析使用IBM SPSS Statistics 27软件进行。

结果

demographics与临床特征

从219例诊断为抗NMDARE和/或MOGAD的患者中，共识别出23例成人MNOS患者。研究队列包括20名男性（86.96%）和3名女性（13.04%），平均发病年龄为36.17 ± 11.21岁。6例（26.09%）患者在MNOS发病前有单一抗体疾病史，其中3例为抗NMDARE，3例为MOGAD。17例（73.91%）患者在首次发病时同时发现NMDAR-ab和MOG-ab。10例（43.48%）患者仅符合抗NMDARE诊断标准，5例（21.74%）仅符合MOGAD诊断标准，8例（34.78%）同时符合两种疾病的诊断标准。在13例诊断为MOGAD的患者中，6例（46.15%）表现为皮层脑炎，2例（15.38%）为视神经炎，2例（15.38%）为急性播散性脑脊髓炎（ADEM），1例（7.69%）为脑干脑炎，1例（7.69%）为脑炎，1例（7.69%）为视神经炎合并ADEM。9例（39.13%）患者有前驱感染史。所有患者均未发现肿瘤或自身免疫性疾病。这些患者最常见的症状是睡眠障碍（16/23, 69.57%），其中11例（68.75%）表现为失眠，5例（31.25%）表现为嗜睡；其次是精神行为异常（15/23, 65.22%）、认知障碍（15/23, 65.22%）、意识障碍（14/23, 60.87%）、癫痫发作（13/23, 56.52%）、言语障碍（9/23, 39.13%）、头痛（9/23, 39.13%）。其他症状包括肢体瘫痪（6/23, 26.09%）、括约肌功能障碍（4/23, 17.39%）、运动障碍（4/23, 17.39%）、共济失调（3/23, 13.04%）、视力障碍（3/23, 13.04%）和肢体麻木（2/23, 8.70%）。

实验室特征

3例（13.04%）患者颅内压增高（>180 mmH₂O），平均压力为153.83 ± 102.10 mmH₂O。15例（65.22%）患者存在脑脊液细胞数增多（>8个/μL），平均细胞数为44.74 ± 75.69个/μL。17例（73.91%）患者脑脊液蛋白水平增高（>0.4 g/L），平均蛋白浓度为0.51 ± 0.17 g/L。3例（13.04%）患者脑脊液白蛋白商（QAlb）增高（>9），中位数为5.97（范围1.72-11.83）。

影像学特征

15例（65.22%）患者影像学检查结果为阴性。5例（21.74%）患者存在皮层受累，5例（21.74%）存在基底节区受累，4例（17.39%）存在脑干受累，2例（8.70%）存在深部白质受累，2例（8.70%）存在丘脑受累，2例（8.70%）存在小脑受累，1例（4.35%）存在脑室周围受累。

治疗结局与复发

所有患者在急性期均接受了静脉大剂量甲泼尼龙冲击治疗（HIMP），其中4例（17.39%）患者同时接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。16例（69.57%）患者接受了二线治疗和长期免疫抑制治疗，其中14例（87.50%）使用霉酚酸酯，1例（6.25%）使用硫唑嘌呤，1例（6.25%）使用利妥昔单抗。7例（30.43%）患者未接受二线治疗。针对23次临床发作，治疗前的中位mRS评分为3分（四分位距IQR: 3, 4），急性期治疗后降至1分（IQR: 0, 1）。中位MAXmRS-mRS差值为3分（IQR: 2, 3）。所有MNOS患者的MAXmRS-mRS均≥2分，表明对一线治疗反应显著。在中位25个月（范围6-59个月）的随访期间，所有患者的mRS评分均≤2分。6例（26.09%）患者出现复发，复发时间从2个月到48个月不等，中位时间为11个月。在复发患者中，5例（83.33%）的临床表现更符合MOGAD，仅1例（16.67%）的临床表现更符合抗NMDARE。

与抗NMDARE和MOGAD的比较

MNOS组与抗NMDARE组在性别、精神行为异常以及MRI上的脑干受累方面存在显著差异。与抗NMDARE组相比，MNOS组男性比例更高，MRI显示脑干受累的比例更高，而出现精神症状的患者数量较少。

MNOS组与MOGAD组在性别、精神行为异常、意识障碍、认知障碍、视力障碍、睡眠障碍、肢体无力以及QAlb值方面存在显著差异。MNOS组出现精神行为异常、意识障碍、认知障碍和睡眠障碍的患者比例高于MOGAD组。相比之下，MNOS组出现视力障碍和肢体无力的患者比例以及QAlb值均低于MOGAD组。

讨论

自身免疫抗体的共存现象日益引起研究者关注。其中，NMDAR-ab与MOG-ab的重叠在临床中较为常见。本研究描述了23例成人MNOS患者的临床特征、对一线治疗的反应及复发情况，并与对照组进行了比较。

本研究患者显示出男性主导且多为中青年，这与既往报道一致。MNOS组的男性比例显著高于抗NMDARE组和MOGAD组，推测MNOS的性别分布可能受到MOG-ab分布的影响。因此，对于中青年男性抗NMDARE患者，应更加警惕MNOS的可能。与既往研究一致，所有患者均未发现合并肿瘤，提示MNOS的发病机制可能与副肿瘤性抗NMDARE不同，非副肿瘤性患者更容易出现抗体重叠。前驱感染可能是疾病的触发因素。

睡眠障碍是MNOS患者相对常见的症状，其次为精神行为异常、意识障碍、认知障碍和癫痫。换言之，大多数患者在首次发作时表现为脑炎症状。MNOS的临床表现主要以抗NMDARE的特征为主，但这些患者也可能出现一些非典型症状，如肢体瘫痪、括约肌功能障碍、共济失调、视力障碍和肢体麻木等MOGAD相关症状。因此，通过观察抗NMDARE患者出现的这些非典型临床症状，可以获得抗体共存的重要线索。MNOS患者的精神症状少于抗NMDARE组但多于MOGAD组，提示对于缺乏精神症状的抗NMDARE患者或出现精神症状的MOGAD患者，应充分考虑抗体共存的可能性。MNOS组的视力障碍和肢体无力比例低于MOGAD组，而意识障碍、认知障碍和睡眠障碍的发生率更高。因此，对于缺乏视力障碍或肢体无力但出现意识障碍、认知障碍或睡眠障碍的MOGAD患者，应考虑MNOS的可能。MOGAD组的血脑屏障（BBB）破坏似乎比MNOS组更明显，可能与MOG-ab更易损伤BBB有关。

MRI阳性的患者表现出MOGAD和抗NMDARE的重叠影像学表现，如大脑皮层、基底节区和脑干的受累。当抗NMDARE患者出现阳性影像学发现，特别是白质和幕下区域的脱髓鞘改变时，应考虑MNOS的可能。MNOS组的脑干受累率高于抗NMDARE组，脑干被认为是MNOS患者最常受累的脑结构。

目前对于MNOS的临床治疗尚无统一共识。本研究患者根据两种疾病的治疗原则进行治疗，均取得了良好的治疗效果，表明现有治疗原则对急性期患者有效。多数患者在两周内对一线治疗反应良好，因此二线治疗在本队列中使用相对较少。本队列中有6例（26.09%）患者复发，低于某些文献报道的更高复发率。复发患者中多数表现更符合MOGAD，推测当MOG-ab作为致病抗体时，复发率可能增高，且在复发患者中MOG-ab更可能与NMDAR-ab共存。

本研究存在局限性。首先，样本量较小，为单中心研究，限制了结果的普适性。其次，随访时间较短，可能高估了糖皮质激素的疗效，低估了疾病复发率，未能完全反映长期治疗效果和复发模式。

结论

当诊断为MOGAD或抗NMDARE的患者出现偏离典型症状谱的临床表现，如不寻常的神经功能缺损、非典型的疾病进展模式或重叠特征时，临床医生应高度警惕抗体重叠的可能性。值得注意的是，在抗NMDARE的复发阶段，应特别注意重新评估MOG-ab的存在，抗NMDARE的复发有时可能与MOG-ab的出现或再激活相吻合。