MUC1通过抑制IRAK4/NF-κB/NLRP3通路介导的细胞焦亡减轻PM2.5诱导的气道炎症

《Frontiers in Immunology》：MUC1 alleviates PM2.5-induced airway inflammation by inhibiting the IRAK4/NF-κB/NLRP3 mediated pyroptosis in airway epithelial cells

本研究揭示了MUC1在PM2.5诱导的气道炎症中的关键保护作用。通过体内外实验证实，MUC1通过抑制IRAK4磷酸化，进而调控TLR4/NF-κB/NLRP3信号轴，显著减轻气道上皮细胞焦亡（pyroptosis）和炎症反应，为PM2.5相关呼吸系统疾病的治疗提供了新靶点。

　　

背景

细颗粒物（PM_2.5）作为全球公共卫生问题的重要威胁，可深入呼吸道并吸附重金属、细菌等有毒物质，诱发或加重多种呼吸系统疾病。研究表明，PM_2.5通过激活Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路触发气道炎症。MUC1作为一种跨膜糖蛋白，高表达于气道上皮细胞，已知可调节TLR介导的炎症反应，但其在PM_2.5诱导的气道炎症中的作用机制尚不明确。

方法

研究采用Muc1^+/+和Muc1^?/?大鼠模型，通过鼻腔滴注PM_2.5建立肺损伤模型，评估组织病理变化与炎症反应。在人支气管上皮细胞系16HBE中，分别转染MUC1过表达和敲低质粒，并使用IRAK4特异性抑制剂，探讨MUC1在TLR4/IRAK4/NF-κB信号级联及细胞焦亡中的调控作用。

结果

PM_2.5暴露引起Muc1^?/?大鼠显著的上皮破坏、炎症浸润及黏膜下纤维化。尽管TLR4表达未见显著改变，但NF-κB与NLRP3炎症小体活性在Muc1缺陷大鼠中显著升高。在16HBE细胞中，MUC1过表达可减轻PM_2.5诱导的IRAK4/NF-κB信号轴激活及焦亡相关标志物（IL-1β、IL-18、NLRP3、GSDMD）的表达，而MUC1敲低则加剧上述效应。IRAK4的药理抑制进一步证实该通路参与MUC1介导的保护作用。

讨论

本研究系统阐明MUC1作为内源性抗炎因子，通过抑制IRAK4磷酸化负向调控TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路，进而抑制GSDMD介导的细胞焦亡，显著减轻PM_2.5诱导的气道炎症与组织损伤。这一机制为理解PM_2.5致呼吸道疾病的发生提供了新视角，也为靶向MUC1–IRAK4轴治疗相关疾病奠定了理论基础。

局限性

本研究聚焦于TLR4/IRAK4/NF-κB通路，未考察氧化应激等其他机制；MUC1与IRAK4相互作用的直接证据尚待解析；使用的IRAK1/4双重抑制剂可能存在脱靶效应；细胞焦亡的论证可进一步补充GSDMD切割及LDH释放实验；整体动物模型未能区分上皮与免疫细胞中MUC1的功能差异；急性暴露模型与人类慢性疾病存在差异；也缺乏肺功能等生理学指标验证。

结论

MUC1通过抑制IRAK4/NF-κB/NLRP3/GSDMD信号通路显著减轻PM_2.5诱导的气道上皮细胞焦亡和炎症反应，是潜在的治疗靶点，对防治PM_2.5相关呼吸系统疾病具有重要意义。