综述：针对耐药性ESKAPE病原体的药物重定位文献计量分析与系统评价：以铜绿假单胞菌为重点

《Frontiers in Microbiology》：A bibliometric analysis and systematic review of drug repurposing against drug-resistant ESKAPE pathogens: a particular focus on Pseudomonas aeruginosa

本综述结合文献计量学与系统评价方法，全面梳理了针对耐药性ESKAPE病原体（特别是铜绿假单胞菌）的药物重定位研究。文章揭示了美国、中国、印度的主导贡献，指出抗癌药（如丝裂霉素C）、抗寄生虫药（如氯硝柳胺）等通过破坏膜通透性、抑制群体感应（QS）及生物被膜等机制发挥抗菌活性，并与传统抗生素（如多粘菌素）展现协同效应。尽管药物重定位具有成本低、开发快等优势，但其临床转化仍面临毒性、药代动力学及监管障碍。未来需加强体内验证、临床试验及创新递送系统研究。

　　

引言

抗菌素耐药性（AMR）已成为全球主要死亡原因之一。2019年，约495万例死亡与AMR相关，其中127万例直接归因于细菌耐药性。若不加以干预，到2050年AMR可能导致每年高达1000万人死亡。世界卫生组织（WHO）警告称，日益严重的耐药性可能使轻微感染致命。在耐药微生物中，“ESKAPE”病原体——屎肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌目（Enterobacterales）——最为令人担忧。它们被列为2017年WHO优先病原体，造成了全球AMR疾病负担的绝大部分，引起严重医院感染、治疗失败，并增加死亡率和成本。其传播得益于基因突变和可移动遗传元件，进一步放大了影响。

药物重定位（也称为重新定位、重新分析或重新任务）为应对对新抗菌药物的迫切需求提供了一种实用策略。通过利用现有的药理学和安全性数据，它可以节省超过10亿美元的开发成本，并将FDA批准时间缩短一半。监管兴趣日益增长：EMA于2021年启动了重定位试点，近30%的近期FDA批准涉及重定位药物。其优势包括不可预见毒性风险更低、后期试验失败更少以及监管审批更快。重要的是，许多重定位药物通过不同于传统抗生素的机制发挥作用，使其能够绕过耐药途径。高通量筛选已鉴定出许多具有意外抗菌作用的候选药物，并且将这些药物与标准抗生素联合使用可能进一步增强疗效。

尽管取得了这些进展，知识仍然零散。文献计量分析结合系统评价可以揭示研究趋势、有影响力的贡献者和主题热点，将科学证据与转化重点联系起来。然而，大多数先前的综述缺乏如此全面的可视化图谱，并且对非抗生素药物——尤其是针对铜绿假单胞菌——的系统评价仍然稀缺。本研究通过结合文献计量图谱和系统评价来解决这些差距，提供该领域的整体概述，突出有前景的药物，并阐明具有转化相关性的机制。

方法

文献使用PRISMA（系统评价和Meta分析的首选报告项目）指南进行系统评价。检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，从建库至2025年4月7日，识别使用药物重定位方法对抗耐药性ESKAPE病原体的研究。仅使用英文已发表文章。检索策略为：（“肠杆菌目”或“鲍曼不动杆菌”或“铜绿假单胞菌”或“肺炎克雷伯菌”或“金黄色葡萄球菌”或“屎肠球菌”）和“耐药性”和“药物重定位”。使用主题词和相关关键词查找潜在文章。相关研究的参考文献被检查以识别额外和后续研究。两位作者独立进行数据库检索，排除重复项，检查标题和摘要，并全面评估全文以选择可能合适的研究。当存在任何分歧时，第三位作者加入讨论和解决。评价方案已在PROSPERO（CRD420251053437）注册。

文献计量分析方面，选择Web of Science核心合集（WoSCC）作为数据源，因其被广泛认为是文献计量研究最权威和标准化的来源，确保在使用CiteSpace、VOSviewer和Bibliometrix等工具时的可重复性。检索并导出WoSCC中的相关文章，将检索结果限制为文章和文章综述。仔细选择相关出版物并以纯文本格式保存以供进一步分析。

用于文献计量分析的软件工具包括Bibliometrix R包、VOSviewer 6.2R6和CiteSpace 6.2R6。Bibliometrix R包主要侧重于定量分析，其中作者从数据集中的“AU”字段提取，出版年份从PY字段提取，关键词从DE字段提取，引用次数从TC字段提取。在本综述中，Bibliometrix软件用于统计出版物数量及其引用次数、评估关键术语频率、衡量国家/作者合作强度，并开发用于关键词共现分析的三字段图可视化。

数据提取方面，在最终选择要纳入研究的文章后，将所需数据提取到定制表格中。三位评审员独立从每篇文章中提取相应数据，包括重定位药物、当前应用、协同药物、铜绿假单胞菌类型、铜绿假单胞菌最低抑菌浓度（MIC）、抗菌活性、分级抑菌浓度指数（FICI）、方法或模型、抗菌效果/机制、抗生物被膜活性、抗群体感应（抗-QS）或抗毒力、研究国家和发表年份。

结果

文献发表与引用

最初筛选了来自电子数据库的1715条记录。去除198篇重复项并筛选剩余记录的标题和摘要后，排除了1286项研究。经过全文阅读和评估，最终90项研究符合纳入标准，其中31项涉及耐药铜绿假单胞菌的药物重定位。从Web of Science数据库共检索到1395篇与耐药性ESKAPE病原体药物重定位相关的文章，其中449篇纳入WoSCC。通过限制语言类型、时间和研究类型，最终纳入443篇文章进行定量分析，包括376篇文章和67篇综述。

年度发表量和引文量呈现总体波动上升趋势。自2008年以来，发表量增长率逐年增加，在2024年达到峰值（82篇文章），表明该领域的研究活动持续上升。由于仅统计了2025年4月之前的数据，2025年的发表量数据暂时不足。

研究国家/地区

耐药性ESKAPE病原体药物重定位的研究覆盖了全球62个国家/地区。统计了发表量最多的前10个国家。美国以110篇出版物和5740次引用排名第一，其次是中国（84篇，1959次引用）和印度（65篇，943次引用），表明美国在该领域做出了巨大贡献并产生了积极影响。论文主要发表在亚洲和北美国家。中国和印度的年增长率最高。澳大利亚（68.5%）、埃及（58.8%）和韩国（25%）的国际合作率相对较高。美国是第一个开始国际合作的国家，并且与其他国家的合作最为频繁（总链接强度TLS = 69），而土耳其是最近开始国际合作的国家。

机构贡献

共有807个机构参与了耐药性ESKAPE病原体药物重定位的研究。对发表量最高的前10个机构进行了统计分析。从事相关科学研究的机构主要来自美国、澳大利亚和印度。排名第一的机构是美国的普渡大学（12篇出版物，797次引用），其次是澳大利亚的莫纳什大学（12篇出版物，556次引用）和沙特阿拉伯的阿卜杜勒阿齐兹国王大学（9篇出版物，149次引用）。莫纳什大学（TLS = 29）与其他机构的合作最为频繁和密切，而普渡大学（TLS = 13）和莫纳什大学（TLS = 29）形成了以两者为主体的最大合作网络，推动了该领域的发展。美国的机构最早在该领域开展学术研究和合作，表明美国建立了相对完善的机构合作体系，对该领域的贡献影响深远。

作者分析

共有2570位作者为耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域的研究做出了贡献。列出了发表相关论文最多的前十位作者。排名第一的是Li, Jian（8篇论文，388次引用）和Velkov, Tony（8篇论文，383次引用），第三位是Page, Stephen和Trott, Darren（4篇论文，77次引用）。H指数是用于评估研究人员学术影响力的定量指标。其中，Li, Jian的H指数最高，值为8。对作者合作团队进行了可视化分析。使用阈值为2，纳入了301位作者，其中只有26位作者有合作和联系。结果显示，作者之间形成了两个合作网络，即由Li Jian、Velkov和Tony领导的团队以及由Trott, Darren、Page和Stephen领导的团队，显示出高度紧密的团队合作特点。其中，由Li Jian、Velkov和Tony领导的团队在该领域仍然活跃，并对耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域做出了重要贡献，具有一定的权威性。

高产出期刊和有影响力的文章

列出了发表耐药性ESKAPE病原体药物重定位相关论文最多的十种期刊。《Frontiers in Microbiology》以30篇文章位居榜首，《Antibiotics-Basel》以25篇文章排名第二，《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》以18篇文章排名第三。按JCR分类的前10种期刊主要位于Q1区，期刊的研究主题与微生物学和抗感染相关。最具影响力的期刊是《International Journal of Antimicrobial Agents》，影响因子（IF）为4.6。为了可视化期刊引用与被引用的关系，了解学科的主观分布和发展模式，对期刊进行了双图叠加分析。左侧是施引期刊，右侧是被引期刊。两侧之间的彩色路径反映了参考文献联系。图中主要有一条绿色和一条黄色路径，表明分子、生物学、免疫学和医学、医疗、临床学科经常引用分子、生物学、遗传学学科的期刊。

重点介绍了耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域引起研究人员最大兴趣的十项研究。这些研究主要发表在自然科学和微生物学期刊上。这些研究的结果极大地影响了该领域的发展方向和学者的研究方向。其中，被引频次最高的文献是Fischbach, MA于2009年在《Science》上发表的《Antibiotics for Emerging Pathogens》。该文章指出耐药病原体日益普遍，但新抗生素的开发进展缓慢。文章介绍了通过挖掘微生物生态位以获得天然产物和重用合成分子库来寻找新“骨架”的方法，并探索了基于靶点的抗生素发现策略的新方向，强调新“骨架”是应对耐药性的关键，具有不同特性的新骨架可能在未来的治疗中发挥作用。它以每年平均83次引用和总计1421次引用排名第一。通过文献共被引分析，可以揭示当前学科的研究热点。以时间线形式分析共被引，可以显示研究热点随时间的变化。结果形成10个聚类，其中最大的聚类是“药物重定位”（#0）。该领域最早的研究主题是“D类β-内酰胺酶”（#9）。当前的研究热点主要集中在“药物重定位”、“抗菌活性”和“氧化应激”上，表明药物重定位在ESKAPE感染治疗中受到广泛关注，主要侧重于重定位药物的抗菌活性和机制。

研究热点分析

通过关键词分析，可以识别当前学术研究的热点领域，揭示热点的演变，从而掌握耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域的研究动态、趋势、研究主题和潜在的跨学科联系，并建立耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域的框架。阈值设置为10，从摘要和标题检索到的2232个关键词中有70个符合阈值。使用VOSviewer软件绘制关键词共现图。一个节点代表一个关键词，节点大小与关键词出现频率正相关。节点之间的连接形成不同的聚类，用不同颜色区分。节点之间的距离显示连接强度。70个关键词分为9个聚类，侧重于不同的研究主题：（1）红色和棕色聚类侧重于耐药性ESKAPE病原体及其特性研究以及药物发现。例如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、耐药性、药物重定位等；（2）绿色和粉色聚类侧重于耐药菌的流行病学、治疗和抗菌研究，例如鲍曼不动杆菌、流行病学、噬菌体疗法等，共同涉及耐药菌的流行病学特征、治疗方法的探索及相关抗菌药物的研究；（3）蓝色、浅蓝色和橙色聚类围绕药物相关研究。例如金诺芬和环丙沙星，涵盖药物疗效、药代动力学、不同药物特性、联合治疗效果和药代动力学研究等多个方面；（4）黄色和紫色聚类侧重于研究方法和新的抗菌方法。例如，它将分子对接、蛋白质研究方法与抗菌肽和纳米颗粒结合起来，涉及从分子水平的研究技术到新型抗菌材料和药物发现途径的探索。

使用每个关键词的平均发表年份作为颜色映射的分数，说明了关键词聚类的时间分布。早期研究主要集中于ESKAPE病原体的基本特征。围绕ESKAPE病原体的基本特征进行探索，例如研究菌株和生长，试图从这些典型菌株中寻找应对耐药性的方法。最近的研究更侧重于机制和新兴技术应用，例如多药耐药、抗菌药物耐药性和药物重定位，表明研究人员通过深入分析耐药机制，为药物再利用探索了更多证据。此外，还关注纳米颗粒和分子对接等热点，反映了在药物重定位研究中借助分子模拟技术精确筛选药物的趋势和应用探索，为解决耐药性问题提供了新途径。

使用关键词突现分析来识别在短时间内频繁出现的关键词，可以更准确地捕捉耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域的新科研方向和研究主题变化。以图片形式显示关键词突现结果。可以发现，早期研究主要与ESKAPE病原体特性的研究和治疗相关，了解其作为病原体的基本属性，这为药物重定位明确了目标对象。当传统抗生素失效时，转向非抗菌药物治疗方法，例如研究生物治疗噬菌体和金诺芬；最近的研究更紧密地围绕药物重定位治疗MDR ESKAPE病原体，并深入研究耐药菌的耐药机制、精准药物筛选以及新型药物载体的应用，例如生物被膜、分子对接治疗方法、纳米颗粒等新技术。研究时间跨度反映了主题的连续性，“分子表征”和“基因测序”是关注时间最长的领域。关键词频率突出了研究主题的受欢迎程度，“耐药性”和“铜绿假单胞菌”成为耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域研究最频繁的关键词。

针对耐药铜绿假单胞菌的药物重定位

单一药物疗法

多种FDA批准的非抗菌药物在体外表现出对MDR或XDR铜绿假单胞菌的直接抗菌活性，包括抗癌药、心血管药、抗寄生虫药、非甾体抗炎药（NSAIDs）和精神类药物。其中，抗癌药如丝裂霉素C（MIC 0.031–0.062 μg/mL）、卡莫氟（0.0125–0.2 mM）和多柔比星（2–32 μg/mL）表现出强活性，主要通过DNA损伤和细胞膜破坏。心血管药物氨氯地平（25–50 μg/mL）不仅抑制细菌生长，还显著减弱生物被膜形成和毒力因子表达。在抗寄生虫药中，氯硝柳胺（2 μg/mL）显示出最低的MIC，可能与破坏质子动力有关，而奥昔拉酰胺和溴喹那多表现出中等活性。某些NSAIDs（例如吲哚美辛，34.2 μg/mL）和精神类药物（例如舍曲林，16 μg/mL）显示出中等抑制作用，并具有额外的群体感应（QS）和生物被膜干扰活性。其他药物，如维生素C，表现出辅助抗菌或抗毒力作用。总的来说，这些发现表明多种非抗菌药物通过多靶点机制具有抗铜绿假单胞菌的重定位潜力，包括增强膜通透性、代谢干扰和毒力抑制。其中，丝裂霉素C、氯硝柳胺和氨氯地平表现出最一致和有效的活性。该领域的研究自2015年起在全球范围内扩展，主要贡献来自中国、美国、加拿大、巴西、印度和澳大利亚。

联合疗法

几种非抗菌药物与传统抗生素联合使用时也显示出显著的协同效应，特别是多粘菌素。例如，抗风湿药金诺芬和NSAIDs如塞来昔布与粘菌素联合使用时，其MIC从>256 μg/mL降至0.5–4 μg/mL，FICI值<0.5，表明强协同作用。抗寄生虫药如氯生太尔、氯硝柳胺、奥昔拉酰胺和雷复尼特也与粘菌素显示出显著的协同作用（FICI低至0.001），主要通过膜损伤和质子动力破坏。α1-肾上腺素能拮抗剂多沙唑嗪与环丙沙星联合抑制QS，降低毒力，并显著减少生物被膜负荷，而西地那非与粘菌素或头孢吡肟联合有效抑制和根除铜绿假单胞菌生物被膜。抗抑郁药如氟西汀和氯苯那敏通过抑制外排泵、诱导活性氧（ROS）和破坏QS，增强了氨基糖苷类或碳青霉烯类的杀菌活性。丝裂霉素C、腺苷磷酸和利巴韦林也与抗生素表现出协同效应，同时降低MIC值并干扰毒力调控网络。总体而言，关于联合策略的研究自2020年以来迅速扩展，中国、美国、加拿大、巴西、沙特阿拉伯和澳大利亚积极贡献。这些研究一致证明，非抗菌药物可以增强传统抗生素对抗MDR铜绿假单胞菌的疗效，其中抗寄生虫药和抗风湿药与粘菌素联合观察到的效果最为显著。

跨药物类别的模式综合

除了个别药物外，跨药物类别出现了更广泛的机制主题。破坏细菌膜完整性或通透性是最常报道的策略之一，突出了膜不稳定作为核心抗菌机制。外排泵抑制是另一个反复出现的特征，始终与改善对常规抗生素的敏感性相关。许多药物也靶向毒力调控，特别是群体感应和生物被膜形成，强调了减弱致病性作为补充治疗方法的价?。最后，相当大比例的研究报告了重定位药物与标准抗生素之间的协同活性，强调了联合疗法在扩大现有抗菌药物效用方面的转化潜力。综上所述，这些发现表明，针对细菌膜、外排系统和毒力特征，特别是与常规抗生素整合以最大化疗效，是ESKAPE病原体药物重定位最有前景的方向。

讨论

耐药性ESKAPE感染的治疗挑战

全球范围内，抗生素耐药性已成为主要的公共卫生威胁，ESKAPE病原体是引起严重感染且极难治疗的典型MDR细菌。其耐药机制多样且协同，包括灭活酶的产生（例如肺炎克雷伯菌中的超广谱β-内酰胺酶水解β-内酰胺环）、抗生素靶点的改变（例如金黄色葡萄球菌中青霉素结合蛋白的变化）、外排泵活性增强（例如铜绿假单胞菌中的MexAB-OprM系统）以及阻碍药物渗透并降低细菌代谢活性的生物被膜形成。当前疗法有限：多粘菌素仍是对抗MDR革兰氏阴性菌的最后选择，但受肾毒性限制；新抗生素开发缓慢、成本高且效率低；噬菌体疗法在耐药铜绿假单胞菌感染中显示出不同的疗效，取决于细菌、噬菌体和宿主因素；抗菌肽或抗毒力化合物的临床使用受稳定性和机制挑战的限制。在此背景下，药物重定位提供了一种有前景的策略来对抗MDR ESKAPE病原体，因为它利用了已批准药物的现有药理学和毒理学知识，从而降低了开发成本并缩短了与新抗生素相比的批准时间线。

与类似综述的比较

近期的系统和叙述性综述广泛探讨了药物重定位对抗MDR病原体的潜力。例如，Liu等人（2021年）得出结论，将非抗生素药物与现有抗生素结合可以增强疗效并抑制耐药性进化。类似地，Boyd等人（2021年）强调了药物重定位通过降低开发成本和确立安全性的转化优势，但也警告临床证据有限。我们的发现与这些观察结果一致，证明许多非抗生素药物（例如抗癌药、抗炎药和抗寄生虫药）与传统抗生素联合使用时表现出协同抗菌活性。值得注意的是，Gardy和Loman（2018年）报道了芳香环等结构基序有助于非抗生素药物的抗菌活性，这与我们对几种化合物的发现一致。

本研究的一个主要优势在于其结合了文献计量分析和系统评价，比单独任何一种方法都能提供更全面的评估。文献计量分析提供了宏观视角，揭示了药物重定位对抗抗菌素耐药性领域的全球研究趋势、热点和合作网络。系统评价则提供了微观层面的证据综合，使用严格的纳入标准总结实验数据，并系统分析药物疗效、作用机制以及与常规抗生素的协同作用。通过结合这两种方法，本研究基于文献计量分析，确定铜绿假单胞菌是ESKAPE病原体中的研究热点。随后，使用系统评价尽可能多地纳入耐药铜绿假单胞菌的药物重定位研究。这种方法不仅提供了对现有证据更稳健的总结，还识别了研究空白和新兴方向，为未来研究提供了见解。这种双重方法确保了研究发现对广大受众（包括研究人员、临床医生和政策制定者）的价值，并增强了其转化相关性。

针对耐药性ESKAPE病原体的药物重定位研究现状

本研究对耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域进行了文献计量分析，并通过国家、机构、作者、期刊、文献和关键词的研究成果把握了该领域的现状、发展趋势和学术价值。从文献发表和引用趋势来看，自2008年以来年度发表量的增长率逐年增加，在2024年达到峰值，表明该领域的研究活动持续上升。尽管2025年的数据尚不完整，但持续增长的趋势已经显现。国家/地区贡献显示，美国在耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域占据学术领导地位，其次是中国和印度，年增长率最高，凸显了亚洲国家在该领域的崛起。美国的主导地位可能归因于其对AMR研究的早期和持续投入、强大的联邦资助以及全球研究网络的建立。相比之下，中国的迅速崛起反映了强有力的政府政策，如“健康中国2030”战略以及对转化传染病研究的大量投资，而印度的贡献可能由MDR感染的高临床负担驱动，这刺激了紧迫的国内研究计划。在国际合作方面，澳大利亚、埃及和韩国显示出高水平的合作，表明研究体系较小的国家战略性地利用国际伙伴关系来扩大其影响力，这与先前的文献计量观察结果一致，即国际合作通常能提高引用绩效和研究可见度。

机构贡献分析表明，美国、澳大利亚和印度对针对ESKAPE病原体的药物重定位研究贡献最为突出。这种模式可能与这些国家优先考虑抗菌素耐药性（AMR）的国家政策、强大的公共研究资金以及更严峻的临床耐药性威胁密切相关。普渡大学和莫纳什大学形成的紧密核心合作网络凸显了跨学科和国际合作在应对全球健康挑战中的核心作用；前者在药物化学和发现方面的优势与后者在微生物学和临床转化方面的专业知识形成了强大的联盟。这一结果强烈表明，未来鼓励类似高效的跨境和跨机构合作模式将是加速发现抗耐药菌新疗法的重要策略。

通过对该领域权威专家及其合作团队的作者分析，发现Li, Jian和Velkov, Tony在发表量上排名第一，且Li, Jian的H指数最高；在作者合作方面，耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域主要形成了两大作者合作团队，Li, Jian, Velkov, Tony团队对耐药性ESKAPE病原体药物重定位研究持续贡献，成为该领域的权威力量，具有突出的学术地位。

耐药性ESKAPE病原体药物重定位的研究热点

耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域起步较晚，但自2018年以来进入快速发展期，并引起了医学科学界的广泛关注。随着ESKAPE病原体耐药性问题逐渐突出，研究人员开始对药物重定位方法进行初步尝试。早期，他们侧重于ESKAPE病原体的基本特征并研究生物治疗方法。最近，主要转向耐药机制的分析（QS和生物被膜干预已成为新的研究趋势之一），这有助于药物发现、探索新药物靶点、探索具有有效抗菌活性的药物，并提高药物重定位的针对性。

热点分析结果表明，耐药性和铜绿假单胞菌是耐药性ESKAPE病原体药物重定位领域最受关注的主题。铜绿假单胞菌是一种条件致病菌，是社区获得性和医院获得性感染的常见病原体。它对囊性纤维化（CF）或免疫缺陷疾病（如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）或癌症）患者构成严重威胁。2019年的数据显示，在由MDR细菌引起的495万死亡病例中，超过25万例死亡与铜绿假单胞菌相关。众所周知，30%的儿科感染和高达80%的成人CF感染是由铜绿假单胞菌引起的，这对医学界构成了重大挑战。它被WHO列为最高优先级的病原体之一，并引起了学者们的广泛关注。因此，本研究进行了系统评价，以全面识别和总结文献中报道的对耐药铜绿假单胞菌有效的非抗生素药物及其潜在作用机制。

针对耐药铜绿假单胞菌的药物重定位

抗菌机制

美国食品药品监督管理局（FDA）批准的非抗菌药物通过多种机制作用于耐药铜绿假单胞菌。一种机制是改变细菌膜的通透性，使抗菌药物更容易渗透。例如，氨基喹啉类药物可以破坏细胞膜电位，导致质子动力（PMF）崩溃，从而增强其他抗生素（如利福平）的活性。另一种机制是抑制外排泵。巴西学者表明，FDA批准的药物如异丙嗪和氟西汀可以作为外排泵抑制剂（EPIs），增加药物在铜绿假单胞菌细胞内的积累，并显著降低生物被膜的代谢活性。此外，一些非抗菌药物还可以干扰细菌代谢和代谢途径。例如，抗癌药如5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素C可以结合DNA或抑制RNA合成，间接抑制细菌增殖。

值得强调的是，许多重定位药物还具有抑制QS和抗毒力因子的功能。驱虫药氯硝柳胺已被证明能有效抑制铜绿假单胞菌的QS系统，其机制包括抑制酰基高丝氨酸内酯（AHL）信号分子的合成并下调约250个QS相关基因。在表型上，氯硝柳胺显著减少弹性蛋白酶、绿脓菌素和鼠李糖脂的产生，同时抑制细菌运动和生物被膜形成。在昆虫感染模型中，该药物能以远低于抗生素的剂量预防感染。其他药物（如某些激酶抑制剂或抗抑郁药）也被证明影响QS或毒力调控网络，但其分子机制仍有待进一步研究。

总的来说，这些药物通过穿透细菌外膜、抑制外排泵、破坏代谢或QS途径以及破坏生物被膜等多种机制，重塑铜绿假单胞菌的耐药网络。许多药物具有多个靶点，例如产生活性氧（如甲氟喹），不仅可以破坏细胞膜，还可以下调毒力因子和生物被膜相关基因。这种“多点攻击”策略对于逆转MDR/XDR菌株的耐药性具有重要意义。

药物筛选策略

研究人员使用了多种方法从FDA批准的非抗菌药物中筛选抗铜绿假单胞菌的药物。其中，计算机虚拟筛选是常见策略。例如，Vieira等人（2022年）对QS调控蛋白MvfR（PqsR）进行分子对接和虚拟筛选，从FDA药物库中筛选潜在抑制剂。然后通过分子动力学模拟和自由能计算进一步评估高分子结合药物。此类方法可以在早期预测QS抑制剂，并降低实验筛选成本。高通量体外筛选