性行为通过肠道菌群影响HIV阴性男男性行为者免疫特征的多组学机制研究

《Frontiers in Immunology》：Gut microbiome as a potential mediator linking sexual behaviors to immune profiles in HIV-negative men who have sex with men: a multi-omics study

本研究发现HIV阴性男男性行为者（MSM）的性行为（特别是接受式肛交）会显著改变肠道菌群组成（如富集Holdemania、耗竭Xylanibacter），并通过多组学分析（16S rRNA、bulk RNA-seq、scRNA-seq）证实这种改变与系统性免疫激活（如CD4+ T细胞CXCR4表达上调、CD8:CD4比率升高）密切相关。中介分析进一步揭示Bilophila等菌属可能介导性行为对CD4+ T细胞比例及HIV易感性指数（HIV-SI）的调控作用，为阐释MSM群体HIV易感性的"肠-免疫轴"机制提供了新视角。

　　

引言

男男性行为者（MSM）是HIV感染的高风险群体，但性行为如何通过调控肠道菌群影响免疫系统的机制尚不明确。既往研究表明，MSM的肠道菌群以普雷沃菌属（Prevotella）为主导，且接受式肛交（receptive anal intercourse, RAI）可显著改变菌群结构。肠道菌群失调可能通过驱动黏膜免疫激活增加HIV感染风险，例如Holdemanella biformis可上调CD4⁺ T细胞的HIV共受体CCR5表达。然而，这些结论多基于动物实验，缺乏对MSM群体中菌群-免疫互作的系统解析。

材料与方法

研究招募100名HIV阴性MSM，收集粪便样本进行16S rRNA测序，外周血单核细胞（PBMCs）进行批量转录组和单细胞RNA测序（scRNA-seq）。通过主成分分析、Spearman相关性分析评估菌群与免疫标志物的关联，采用BayesPrism算法整合批量与单细胞数据反卷积细胞比例，并利用因果中介分析探究菌群在性行为与免疫结果间的中介作用。

结果

肠道菌群特征与性行为关联

HIV阴性MSM的肠道菌群以Segatella（原属Prevotella）为优势菌属。RAI对菌群影响最为显著：增加α多样性，耗竭Xylanibacter，富集Holdemania。其他性行为（如多个性伴侣、群交、吸毒）也与菌群多样性变化相关。随机森林模型基于10个差异菌属可有效区分RAI与非RAI人群（AUC=0.8425）。

免疫特征扰动

RAI组PBMCs中143个基因上调（如CXCR4、CCL5），1个基因（FCGR3B）下调。KEGG富集分析显示差异基因涉及HIV-1感染、Th17细胞分化等通路。scRNA-seq发现RAI组CD4⁺ T细胞中CXCR4表达显著升高（P<0.001），ITGA4/ITGB7（编码肠道归巢受体α4β7）表达有升高趋势。细胞通讯分析揭示RAI组CD4⁺ T细胞内部信号（MHC-I、CLEC通路）增强。

菌群-免疫互作与中介效应

菌群与免疫基因的主成分间存在显著负相关（如基因PC1与菌群PC5，P<0.05）。中介分析表明：Bilophila介导了RAI对CD4⁺ T细胞比例的影响（中介效应40.55%，P=0.026）；Bifidobacterium介导了群交和吸毒对HIV易感性指数（HIV-SI）的调控（P=0.012/0.02）；Oscillibacter介导了与HIV感染状态不明伴侣性行为对HIV-SI的提升（P=0.006）。

讨论

本研究首次通过多组学策略揭示RAI通过改变肠道菌群（如Bilophila）驱动CD4⁺ T细胞比例增加及CXCR4表达上调，可能增强HIV易感性。菌群代谢产物（如短链脂肪酸）或是调控免疫的关键媒介。研究局限性包括横断面设计、样本量较小等，未来需开展纵向研究验证因果关系。

结论

性行为（尤其是RAI）可通过调节肠道菌群部分介导MSM的免疫特征改变，其中Bilophila、Bifidobacterium等菌属是潜在关键媒介。该发现为针对"肠-免疫轴"的HIV预防策略提供了理论依据。