抗SAE抗体阳性皮肌炎：难治性皮肤表现的临床特征与治疗挑战

《Frontiers in Immunology》：Patients with anti-SAE+ dermatomyositis display refractory and difficult-to-treat skin manifestations: case series from two Italian cohorts and review of literature

本文系统分析了抗SAE抗体阳性皮肌炎（DM）的临床特征，重点描述了其以难治性皮肤病变（如光敏性皮疹、Gottron征）为主要表现，而肌肉受累（如CK升高）和间质性肺病（ILD）较少见的特点。研究强调此类患者对多种免疫抑制剂（如MTX、CYC）可能耐药，提示需探索JAK抑制剂（如BARI）等新疗法，并建议常规进行肿瘤筛查。

　　

引言

皮肌炎（Dermatomyositis, DM）是一种罕见的、多系统性的自身免疫性疾病，归属于特发性炎症性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIMs）的广泛谱系之中。其典型特征是皮肤和骨骼肌的慢性炎症。根据临床特征和肌炎特异性抗体（Myositis-Specific Autoantibody, MSA）的阳性情况，DM患者可被分为不同的表型。目前已有五种相互排斥的MSA被证实与DM相关，它们分别是抗Mi2抗体、抗黑色素瘤分化相关蛋白5（Melanoma Differentiation-Associated protein 5, MDA5）抗体、抗核基质蛋白2（Nuclear Matrix Protein-2, NXP2）抗体、抗转录中介因子1γ（Transcriptional Intermediary Factor-1-gamma, TIF-1-gamma）抗体以及抗小泛素样修饰物激活酶（Small Ubiquitin-like Modifier-activating Enzyme, SAE）抗体。这些抗体均显示出重要的诊断和预后价值。

抗SAE抗体于2007年由Betteridge等人首次报道，随后在2009年一个英国IIM患者队列中得到进一步描述。该抗体靶向的是由SAE1和SAE2两个亚基组成的小泛素样修饰物（SUMO）激活酶。SUMO通过“类泛素化”（sumoylation）过程参与多种靶蛋白的翻译后修饰，这一过程是许多蛋白质正常功能的重要调节器，并被推测在部分人类疾病的发病机制中扮演关键角色。检测抗SAE抗体最常用的技术是放射性核素标记的³⁵S蛋白免疫沉淀法，但酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）和免疫印迹法也可应用。文献报道的抗SAE自身抗体阳性率在亚洲人群中为1%–3%，而在白种人人群中为6%–8%。

抗SAE阳性DM患者的临床表型通常以疾病初发时的无肌病性皮肌炎（Amyopathic Dermatomyositis）为特征。皮肤表现可能很严重且常伴有瘙痒。肌肉疾病如果出现，通常较轻微，且常在病程后期发展。吞咽困难是另一常见表现。间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD），通常以机化性肺炎（Organizing Pneumonia, OP）的形式存在，是另一个可能特征，但常为轻度和亚临床型。在不同研究中，伴发肿瘤的患病率有所差异。

方法

本研究旨在描述一个多中心IIM患者队列中抗SAE抗体阳性患者的临床特征。患者来自一个前瞻性多中心队列（帕多瓦大学医院和乌迪内大学医院），这些患者均根据EULAR/ACR和/或Bohan and Peter和/或欧洲神经肌肉中心（European Neuromuscular Centre, ENMC）分类标准被诊断为IIM，研究时间跨度为2011年1月至2025年1月。

通过间接免疫荧光法（Indirect Immunofluorescence, IIF）筛查抗核抗体（Antinuclear Antibodies, ANA），并使用多参数线性免疫分析法（EUROLINE）检测特定的MSA和肌炎相关抗体（Myositis-Associated Antibodies, MAA）。在病例3中，通过商业线性免疫分析法检测到抗SAE-1强阳性。

在队列中，从首次就诊起记录体格检查结果。在实验室检查中，记录最接近就诊日期的数值。肌肉受累的定义包括：通过徒手肌力测试-8（Manual Muscle Test-8, MMT-8）评估的肌无力，肌酸磷酸激酶（Creatine Phosphokinase, CK）水平升高（高于正常值上限），和/或肌肉磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）T2加权像显示肌肉水肿。所有DM患者在基线时均接受高分辨率计算机断层扫描（High-Resolution Computed Tomography, HRCT）以评估是否存在ILD。在随访期间，根据新出现的呼吸道症状和/或肺功能检查（Pulmonary Function Tests, PFTs）显示的限制性通气功能障碍来评估肺部受累情况。此外，所有DM患者在初始时均通过全身计算机断层扫描、食管胃十二指肠镜和结肠镜检查进行肿瘤筛查。同时记录患者使用的药物，治疗反应/难治性由医生判断定义。具体而言，若患者对糖皮质激素和至少两种免疫抑制剂反应不足，则被视为难治性。

文献综述部分通过检索PubMed、LiSSa、BDSP和Cochrane Library等数据库截至2025年1月发表的与DM和抗SAE自身抗体相关的文章进行。

结果

在纳入研究的170例IIM患者中，有10例（5.9%）为抗SAE阳性，且全部被诊断为DM。因此，在本队列的80例DM患者中，抗SAE抗体的阳性率为12.5%。所有患者均为白种人，其中90%为女性。症状发作的平均年龄为55.5岁（范围34-77岁）。从症状出现到诊断的中位时间为1年（范围0-2年），中位随访时间为35个月（范围23-58个月）。

临床特征

所有患者均表现出皮肤表现，大多数最初表现为弥漫性皮疹。Gottron丘疹和Gottron征见于100%的患者。1例患者出现弥漫性皮肤受累，伴有脂膜炎和皮肤溃疡。7例患者接受了皮肤活检，结果显示为非特异性皮炎。1例患者出现钙质沉着，累及臀部和 thighs。无患者出现“技工手”。3例患者（30%）出现肌无力。在大多数病例中，肌炎的发生晚于皮肤受累，平均间隔8个月（范围3-8个月）。在2例仅主诉肌痛而无肌无力的患者中，肌肉MRI发现了水肿。3例患者CK升高。其中1例患者的肌酶升高轻微，发生于皮肤表现出现2年后。另1例患者在疾病初发时出现急性横纹肌溶解，需要住院治疗，CK水平极高并伴有急性肾损伤。排除了所有横纹肌溶解的潜在原因（包括感染性和中毒性病因），自身抗体的检测支持其为自身免疫起源。

1例患者进行了肌肉活检，证实了DM的组织学模式。3例患者报告有吞咽困难。4例患者（40%）有关节炎或炎性关节痛。在基线时，无患者出现临床、功能或影像学上的ILD迹象，且在随访期间也未发现肺部受累的进一步体征或症状。除抗SAE阳性外，病例4还呈抗TIF1 gamma阳性，抗PL-7为临界阳性。在该患者中，临界阳性的抗tRNA合成酶抗体似乎与诊断时和随访期间的肺部受累无关。

本队列中有1例（10%）恶性肿瘤病例。该患者为一名57岁女性，诊断为DM，癌症筛查发现局部分化型结肠腺癌。她于2020年接受了结肠切除术，此后一直未出现癌症复发。

治疗

在本队列中，甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）是最常用的药物，与糖皮质激素联合使用（使用率分别为70%和100%）。6例患者（60%）患有难治性皮肤疾病，需要更换多种药物，其中包括1例伴有溃疡和脂膜炎的患者，在多种免疫抑制剂治疗失败后，需要使用环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC）。由于1例患者在使用激素和MTX后皮肤表现持续存在，遂成功使用JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib, BARI）进行治疗。

叙事性文献回顾与讨论

迄今为止，文献中已报道了208例成人抗SAE阳性患者。根据这些研究，种族背景可能影响疾病表现的发生频率；中东地区的抗SAAE患者比白种人患者有更高的患癌风险、ILD、吞咽困难以及弥漫性和瘙痒性红斑的风险。尽管不同种族的疾病症状可能有所不同，但皮肤、肌肉和肺部表现的发生率相似。

在本研究中，抗SAE阳性的特征是主要表现为弥漫性且常伴有瘙痒的皮肤表现，伴有临床或亚临床肌病，且肌病通常在皮肤病变出现后发生。这些发现与既往研究一致。有趣的是，我们还报道了1例严重的皮肤和皮下组织受累，伴有脂膜炎和坏死性溃疡，需要强效免疫抑制剂治疗，这在文献中鲜有描述。尽管抗SAE抗体患者通常被归类为无肌病型DM，但在本队列中，有3例患者（30%）发现了明显的肌肉疾病。这一发现提示，应对所有病例进行肌肉受累筛查，尤其是在随访期间。值得注意的是，我们还描述了1例在疾病初发时出现的急性且可能致命的横纹肌溶解病例。文献中仅另有一例报道描述了一名伴有严重肌肉和心脏受累（心肌炎）并导致死亡的患者。

在本队列中，未发现ILD迹象（0%）。在抗SAE阳性患者中，文献报道其肺功能通常得以保留，并且与其他MSA亚型相比，机化性肺炎模式的发生率更高。

如病例4所示，通过多分析物线性免疫分析法可以观察到多种MSA共存的现象。在皮肌炎中，多种自身抗体阳性并存常常不与特定的临床表现相对应，可能是分析假象或抗原交叉反应的结果，并且在临床不一致的病例中缺乏明确的解释共识。这凸显了需要进一步研究来阐明这一现象。

最后，在癌症筛查过程中，本队列中的1例女性患者被诊断出非转移性结直肠腺癌。文献中，此前在208例抗SAE阳性患者中，有27例（12.9%）被描述为癌症相关性肌炎。然而，这一患病率可能被低估，因为部分研究未评估或未报告任何与癌症关联的数据。在本队列中，所有DM患者，包括抗SAE阳性患者，均接受了肿瘤筛查。根据文献报道，我们建议对所有抗SAE阳性患者进行肿瘤筛查。

大多数IIM患者对糖皮质激素反应良好，尽管目前仍缺乏随机临床试验。然而，仍有相当比例的患者对常规免疫抑制剂反应不佳。尽管总体预后良好，但难治性皮肤疾病可能是管理抗SAE患者时面临的一个问题。事实上，在本队列中，6/10（60%）患有难治性皮肤疾病的患者接受了不同的免疫抑制剂以控制皮肤疾病活动，其中包括1例严重皮肤受累和皮肤溃疡的患者使用了CYC。既往研究也指出了抗SAE患者的这一特征，报告称约40%的患者存在难治性和耐药性皮肤表现。有趣的是，本队列中1例年轻患者的皮肤病变对BARI反应良好。在所有IIM亚型中，越来越多的证据支持干扰素（Interferon, IFN）在维持DM多种表现（尤其是皮肤疾病）的发病机制中发挥作用。IFN信号传导依赖于Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）级联反应，该通路已成为多种疾病中新型小分子JAK抑制剂的靶点。目前，BARI在IIM管理中的作用正在两项临床试验中进行评估。最后，尽管需要始终考虑感染风险，但对于难治性病例，另一种选择是使用利妥昔单抗（Rituximab, RTX），本队列中即有1例病例。

结论

无肌病性或低肌病性DM是本队列中抗SAE阳性患者最常见的临床表现。皮肤受累在大多数病例中表现严重且难治，需要多线免疫抑制治疗。肌肉受累通常较轻微，但倾向于在随访期间发展。最后，鉴于病例数量有限且当前认知存在空白，未来的研究应致力于识别可靠的生物标志物，以更好地定义抗SAE皮肌炎的临床谱系、预测疾病进程并指导治疗决策。