意大利家庭性和多因素乳糜微粒血症综合征的当代管理：来自国家脂质代谢登记处的见解

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：Contemporary Management of Familial and Multifactorial Chylomicronemia Syndromes in Italy: Insights From the National Lipigen Registry

甘油三酯水平及胰腺炎风险在家族性高甘油三酯血症（FCS）与多因素性高甘油三酯血症（MCS）中存在显著差异，FCS患者LPL基因变异数占比72%，甘油三酯峰值达3000 mg/dL，急性胰腺炎风险为MCS组的3.4倍。新型降脂药如volanesorsen和lomitapide可使FCS患者甘油三酯降低62%，但仅35%的FCS患者接受此类治疗，提示临床应用不足

　　本研究聚焦于意大利地区患有家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和多因素性乳糜微粒血症综合征（MCS）的患者，旨在比较这两种疾病的分子和临床特征，并评估新型降低甘油三酯（TG）的治疗药物在临床实践中的应用效果和疗效。通过分析全国性的LIPIGEN-sHTG（Lipid Transport Disorders Italian Genetic Network—Severe Hypertriglyceridemia）登记处的169名患者数据，研究揭示了FCS和MCS在遗传背景、临床表现以及治疗反应方面的显著差异。

FCS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其主要病因是脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的双等位基因致病性变异，约72%的FCS患者携带此类变异，而其余28%的患者则存在非LPL基因的致病性变异。相比之下，MCS的遗传结构更为复杂，38%的患者携带LPL基因的变异，38%的患者则携带APOA5基因的变异，其余患者则涉及LMF1、CREB3L3或GPD1等非典型基因的变异。这些发现支持FCS和MCS作为严重高甘油三酯血症（sHTG）的两个独立亚型，各自具有不同的分子机制。此外，研究还发现了一部分MCS患者并未携带任何已知的致病性变异，被归类为变体阴性MCS（vnMCS），这可能意味着这些患者的高甘油三酯血症是由多个常见单核苷酸变异（SNVs）共同作用的结果。

在临床表现方面，FCS患者的高甘油三酯血症程度明显高于MCS和vnMCS。FCS患者的峰值TG水平达到3000 mg/dL，而MCS和vnMCS的峰值分别为1817 mg/dL和1340 mg/dL。这种差异表明FCS的病情更为严重。同时，FCS患者急性胰腺炎（AP）的发生率显著高于其他组别，约为61.4%，而MCS和vnMCS的AP发生率分别为45.1%和29.5%。这说明FCS患者具有更高的胰腺并发症风险。尽管如此，FCS与MCS在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生率上并无显著差异，这一发现可能与研究中定义的ASCVD范围较广有关，包括了冠心病、脑血管意外和外周血管疾病等。

研究还关注了治疗反应的差异。对于FCS患者，传统的降脂药物如贝特类药物和鱼油对降低TG的效果有限，仅能实现约10%的降幅。然而，新型药物如洛米他派（lomitapide）和沃纳森（volanesorsen）在降低TG方面表现出显著的优势，能够实现高达62%的下降。在MCS患者中，贝特类药物和鱼油则显示出更有效的治疗效果，达到60.9%的TG降幅。值得注意的是，尽管这些新型药物被证明在降低TG方面有效，但在实际临床应用中，仅有约三分之一的FCS患者接受了这些治疗，这表明其使用仍存在局限性。

研究中还发现，FCS患者在接受新型药物治疗后，其TG水平显著下降，达到895 mg/dL，而MCS和vnMCS患者的TG水平分别为352 mg/dL和386 mg/dL。这表明，新型药物在控制FCS患者的TG水平方面具有明显优势。此外，FCS患者在使用这些药物后，肝脏脂肪变（FLD）的风险似乎有所增加，但该现象是否与药物本身相关尚需进一步研究。

研究的局限性包括回顾性设计、样本量相对较小以及患者群体的种族同质性。这些因素可能影响研究结果的普遍适用性。此外，治疗时间的不一致以及缺乏详细的饮食和生活方式数据也对治疗效果的评估构成了挑战。由于缺乏长期随访数据，无法对治疗的长期效果和安全性进行全面分析。因此，未来的研究需要更广泛的样本量和更长的随访时间，以进一步优化对sHTG的诊断和治疗策略。

综上所述，该研究强调了FCS和MCS在遗传结构、临床表现及治疗反应上的差异，并突显了新型药物在FCS患者中的重要性。然而，这些药物的使用率仍较低，这提示需要加强临床推广和应用。同时，研究也指出，对于变体阴性MCS患者，其高甘油三酯血症可能由多种常见变异共同作用，这提示我们应更加重视多基因影响在sHTG中的作用。此外，研究中提到的FLD问题需要进一步探索，以明确其与sHTG之间的关系。未来的研究应着眼于提高治疗的可及性和长期效果的评估，以改善sHTG患者的临床管理。