综述：酒精使用障碍中GABAB受体激活的潜在TMS生物标志物：现有证据的系统性回顾

《Alcohol, Clinical and Experimental Research》：Potential TMS biomarkers for GABAB receptor engagement in alcohol use disorder: A systematic review of existing evidence

酒精使用障碍（AUD）的GABA_B受体功能可通过经颅磁刺激（TMS）结合EMG或EEG评估，发现GABA_B受体激动剂如巴氯芬增强长期抑制（LICI）和N100电位，而酒精摄入导致CSP延长和N100幅度降低。现有研究样本量小、方法差异大，需更多标准化研究验证GABA_B受体作为治疗靶点的潜力。

　　酒精使用障碍（AUD）是全球范围内的重大健康问题，现有治疗方法在效果和患者接受度方面存在局限。研究发现，γ-氨基丁酸（GABA）系统，尤其是GABA_B受体（GABA_BR），在AUD的发病机制中起着关键作用。本综述旨在评估经颅磁刺激（TMS）在识别GABA_BR激活相关的神经生理生物标志物方面的潜力。通过系统性文献综述，我们分析了两种类型的文献：（1）GABA_BR药理学干预的神经生理效应；（2）酒精消费和成瘾相关的神经生理变化。这些研究均使用TMS-EMG或TMS-EEG评估皮层兴奋性。本综述涵盖了13项研究，评估了GABA_BR激动剂（主要为巴氯芬）的效果，以及16项研究探讨了急性与慢性酒精摄入的影响。

在GABA_BR激动剂研究中，大多数为随机、安慰剂对照的实验药物研究，样本为健康受试者。结果显示，GABA_BR激动剂能够增强长间隔皮层抑制（LICI）并增加TMS后的N100波幅，表明这些参数对GABA_BR调节具有敏感性。而关于酒精消费的研究多为病例对照或自身对照设计，随机对照试验较少。研究表明，无论是急性还是慢性酒精摄入，都会改变LICI、N100波幅和皮层静默期（CSP）。然而，短间隔皮层抑制（SICI）不受酒精影响，这通常依赖于GABA_AR的激活。尽管存在研究局限性，综述结果表明，GABA_BR功能在AUD患者与健康受试者之间存在差异。总体而言，现有文献支持GABA_BR在酒精摄入导致的神经递质失衡中的作用，同时提示可能存在特定脑区的差异，需要进一步研究。标准化的TMS方法和更大规模的研究有助于验证这些发现及其临床意义。

GABA_BR在神经调节中的重要性已被广泛认可。GABA是中枢神经系统（CNS）的主要抑制性神经递质，其信号传递的紊乱与多种神经精神疾病相关，包括AUD。GABA_BR在CNS的突触前和突触后位点以及星形胶质细胞中广泛表达。它们的功能包括痛觉传导、皮层兴奋性和神经可塑性。此外，GABA_BR与中脑多巴胺能信号和伏隔核的功能密切相关。研究表明，GABA_BR在杏仁核中央核（CeA）的失衡可能与AUD的发生有关。动物模型中的研究也发现，激活CeA中的GABA_BR可以逆转酒精选择性使用和强迫性饮酒的行为。这些发现揭示了GABA能药物在AUD治疗中的潜在作用机制，表明GABA_BR的激活可能是开发新型治疗策略的重要神经生物学靶点。

然而，在人类中，直接测量GABA_BR激活的客观生物标志物仍属空白。目前，没有广泛应用的磁共振波谱（MRS）或正电子发射断层扫描（PET）技术能够准确评估GABA_BR的激活情况。PET示踪剂的开发面临特定性、血脑屏障穿透性和结合亲和力等挑战。尽管一些研究指出，抗GABA_BR脑炎患者的脑脊液中可能检测到潜在的生物标志物，但这些指标主要反映疾病严重程度和预后，而非直接的受体激活。计算模型虽然能模拟GABA_BR信号通路和下游效应，但无法提供体内实际的生物标志物。因此，尽管存在一些有希望的途径，但可靠的、无创的GABA_BR激活生物标志物仍是临床和研究中的一个未满足的需求。

TMS作为一种非侵入性方法，已被广泛应用于评估大脑功能和神经生理学。通过将TMS与肌电图（EMG）和脑电图（EEG）结合，研究人员可以获得反映神经递质和受体活动的客观神经生理指标。这些方法在诊断神经系统疾病、研究精神疾病和评估中枢神经系统药物效应方面已被广泛应用。具体而言，TMS-EMG和TMS-EEG可以作为评估GABA能功能的有效工具，如CSP、LICI和SICI等。CSP指的是TMS诱发的运动（MEP）或皮层（TEP）反应后肌肉激活或皮层反应的短暂抑制，通常持续300毫秒以内，与脊髓和皮层抑制回路相关。其持续时间与突触前GABA_BR介导的抑制有关。LICI则涉及突触前和突触后GABA_BR的激活，通过条件刺激和测试刺激的间隔（50-200毫秒）诱导皮层或运动输出的抑制。而SICI则由突触后GABA_AR激活介导，与GABA由皮层抑制性中间神经元释放有关。此外，TMS-EMG和TMS-EEG的具体操作方法已在附录中详细说明。

为了探索这些指标是否可以作为评估GABA_BR活动的可靠工具，以及作为研究和临床环境中GABA_BR激活的可行生物标志物，我们系统性回顾了评估GABA_BR药理学干预神经生理效应的研究。研究对象为健康受试者，采用TMS-EMG或TMS-EEG评估单次剂量GABA能药物对皮层兴奋性的影响。主要关注的是巴氯芬，它是目前唯一被批准用于人类的GABA_BR激动剂。尽管在严重AUD患者中，巴氯芬显示出一定的疗效，但其作用机制和最佳剂量仍不明确。其他研究则评估了不同GABA能药物（如替加巴宾、加巴喷丁和γ-羟基丁酸）对神经生理的影响。值得注意的是，这些研究排除了加巴喷丁和普瑞巴林，因为它们的作用机制涉及GABA类似物而非直接激活GABA能信号。

综述结果显示，GABA_BR激动剂在健康受试者中能够增强LICI，这与巴氯芬和替加巴宾的实验结果一致。然而，这些效应在个体间表现出高度变异性，某些受试者在摄入巴氯芬后反而表现出LICI的抑制。此外，LICI在左背外侧前额叶皮层（DLPFC）的增强也表明GABA_BR的激活可能影响特定脑区的神经活动。尽管SICI在某些研究中表现出一定的变化，但其与GABA_BR的关系尚不明确。总体而言，这些研究揭示了GABA_BR在调节神经兴奋性中的关键作用，但进一步研究仍需明确其在AUD治疗中的具体机制。

在评估急性酒精摄入对神经生理的影响时，研究发现，LICI、N100波幅和CSP等指标在健康受试者中受到酒精的影响，而SICI则不受影响。这一现象可能与GABA_BR在调节抑制性神经信号中的作用有关。此外，研究还发现，女性在急性酒精摄入后表现出更显著的CSP延长，这可能与性激素的影响有关。在慢性酒精使用方面，研究显示，AUD患者在皮层兴奋性方面表现出特定的神经生理变化，如N45波幅的增加和CSP的延长，这可能与皮层兴奋性调节的长期变化有关。然而，这些变化在酒精戒断初期并不明显，但在长期戒断后仍存在。值得注意的是，尽管某些神经生理指标在酒精戒断后有所恢复，但前额叶皮层的GABA_BR激活仍存在明显障碍，表明这些变化可能是长期的。

综述还指出了当前研究中的重要局限性。首先，关于神经生理变化与AUD严重程度、持续时间或其他临床参数之间的关系尚未明确。其次，缺乏长期、前瞻性地监测这些指标与治疗进展或复发之间的关联。此外，AUD患者的样本数量有限，且在定义AUD时存在较大的异质性，限制了研究结果的普遍适用性。从研究设计的角度来看，虽然病例对照研究能够揭示不同人群之间的差异，但难以得出前瞻性、因果性的结论。此外，研究方法和纳入标准的不一致也影响了结果的可比性。目前，TMS-EMG和TMS-EEG多用于小样本（N < 60）研究，评估GABA_BR的直接药理学调节以及急性与慢性酒精摄入的神经生理变化。此外，尽管一些研究涉及女性受试者，但仅有一项明确评估了性别对神经生理指标的影响，提示需要更多性别特异性研究以理解GABA_BR功能在健康受试者和AUD患者中的潜在差异。同时，TMS参数（如脉冲频率和刺激部位）的不一致性也可能导致部分观察到的变异性。

尽管存在这些限制，综述结果表明，AUD患者与健康受试者之间存在可测量的GABA_BR功能差异，这进一步支持了GABA_BR作为潜在治疗靶点的可行性。尽管巴氯芬在临床应用中存在副作用，而正向变构调节剂在人体中的效果仍有限，但针对GABA_BR的治疗策略仍需进一步研究。此外，TMS评估在AUD患者或健康受试者中未报告不良反应，提示其在不同阶段的AUD中可能具有安全的应用前景。未来的研究应优先考虑标准化的TMS方法和更大、更同质的样本群体，以更好地理解AUD的神经生理基础和酒精摄入的影响。通过这些努力，TMS相关的神经生理指标可能成为评估GABA能功能的重要工具，并在临床试验中作为客观终点，从而加速新型靶向药物的开发。