孟德尔随机化研究提示脑脊液代谢物与颅内动脉瘤之间存在因果关系

《Neurosurgical Review》：Mendelian randomization suggests a causal relationship between cerebrospinal fluid metabolites and intracranial aneurysms

本研究利用孟德尔随机化分析，探讨脑脊液338种代谢物与颅内动脉瘤的因果关系，发现12种已知代谢物及3种未知代谢物与动脉瘤风险相关，其中2-羟基丁二酸存在双向关联，为生物标志物探索和靶向干预提供新依据。

　　

摘要

颅内动脉瘤（IA）是最常见的脑血管疾病类型，其特点是能够引发危及生命的蛛网膜下腔出血（SAH）。先前的研究已经指出，未破裂的颅内动脉瘤患者脑脊液（CSF）中的促炎和抗炎细胞因子水平存在显著变化。然而，目前关于脑脊液中的代谢物与颅内动脉瘤存在之间的因果关系的研究仍然不足。在本研究中，采用了孟德尔随机化（MR）分析方法来阐明338种脑脊液代谢物与颅内动脉瘤之间的因果关系。代谢数据来源于一项全面的基因组范围关联研究（GWAS）总结数据集，该数据集包含了291名参与者。同时，颅内动脉瘤的GWAS数据来自Bakker等人的研究，他们收集了7,495例动脉瘤病例（包括5,425例破裂和2,070例未破裂病例）以及71,934名对照组个体的信息。因果效应的估计主要使用逆方差加权（IVW）方法进行。为了更全面地了解脑脊液代谢物与颅内动脉瘤之间的潜在因果关系，还进行了MR-Egger回归、加权中位数、简单模式和加权模式等补充分析。此外，为了增强研究结果的可靠性，还实施了异质性和多效性的稳健性检验。MR分析发现，12种已知代谢物以及三种化学性质未知的代谢物与颅内动脉瘤存在因果关联。研究发现，鞘磷脂（d18:1/20:0、d16:1/22:0）浓度升高、N-乙酰谷氨酸水平升高、X-23,308、X-23,593和X-24,452的水平升高与颅内动脉瘤的风险增加相关；相反，2-羟基脂肪酸、柠檬酸马酸酯、谷氨酰胺、甘氨酸、马尿酸、异柠檬酸、异戊酸（i5:0）、辛酰肉碱（c8）、鸟氨酸和斯塔奇德林水平降低与颅内动脉瘤的风险降低相关。反向MR分析表明，颅内动脉瘤与2-羟基脂肪酸之间存在双向因果关系。通过阐明脑脊液代谢物在颅内动脉瘤发病机制中的潜在影响，本研究为探索颅内动脉瘤的生物标志物提供了新的见解，并为这种复杂疾病的治疗和预防提供了更有效和有针对性的干预措施。进一步研究这些发现有望优化管理策略，改善颅内动脉瘤患者的临床预后。