综述：肺血管内皮细胞在肺部疾病中的作用：机制、治疗策略与未来方向

《Cell Proliferation》：Pulmonary Vascular Endothelial Cells in Lung Diseases: Mechanisms, Therapeutic Strategies, and Future Directions

本综述系统阐述了肺血管内皮细胞（VECs）在维持肺功能稳态中的核心作用，及其在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）、肺动脉高压（PH）、肺纤维化（PF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病中的关键病理机制，包括炎症-氧化应激、遗传与表观遗传因素、细胞衰老、代谢异常和免疫失调等多维网络化特征；文章进一步评述了靶向肺VECs功能障碍的创新治疗策略（如靶向给药系统、基因治疗、抗衰老疗法等），并探讨了其临床转化面临的挑战与未来前景，旨在推动肺部疾病治疗从症状管理向精准分子干预转变。

　　

肺血管内皮细胞（VECs）是衬于肺血管内表面的单层扁平上皮细胞，通过形成动态屏障维持血管完整性，并调节血管张力、免疫炎症反应、凝血平衡及代谢内分泌功能，是维持肺循环稳态的核心。

肺VECs损伤的发病机制

肺VECs损伤是多种肺部疾病发生发展的关键病理枢纽，其机制呈现多维网络化特征。

炎症与氧化应激

病原体等相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）通过模式识别受体（PRRs）激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，促进白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子释放，并激活NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体，放大炎症级联反应。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等进一步加剧内皮损伤。持续炎症可诱导内皮-间质转化（EndMT），通过转化生长因子β（TGF-β）/Smad和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）等通路促进肺纤维化（PF）。

氧化应激与炎症相互促进，形成恶性循环。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）家族是活性氧（ROS）的主要来源。内质网应激（ERS）与氧化应激形成 vicious cycle，通过肌醇需求酶1α（IRE1α）-X盒结合蛋白1（XBP1）等通路加剧炎症和内皮屏障破坏。

遗传因素

遗传变异如骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）突变可导致遗传性肺动脉高压（PAH），破坏TGF-β超家族信号传导，促进EndMT和血管重塑。钾通道亚家族K成员3（KCNK3）突变则通过代谢重编程破坏内皮细胞能量代谢。表观遗传调控异常，如DNA甲基转移酶1（DNMT1）介导的抗氧化基因启动子区甲基化，会抑制超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的表达，加剧氧化应激。组蛋白修饰异常（如Smyd2上调）也与细胞衰老密切相关。

细胞衰老

持续损伤因素导致DNA损伤，激活p53-p21通路，引起细胞周期不可逆停滞。端粒缩短是细胞衰老的核心标志之一。衰老的肺VECs表现出p16/p21上调、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-GAL）积累等特征，并分泌衰老相关分泌表型（SASP），包括多种炎症因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs），通过旁分泌作用放大局部炎症并促进组织纤维化，形成“炎症-氧化应激-衰老”的自我延续循环。

代谢异常

代谢重编程

在缺氧等应激下，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）稳定激活，上调糖酵解关键酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶）表达，即使氧分压恢复也持续依赖糖酵解供能，形成Warburg效应，导致能量危机和乳酸堆积。脂代谢异常表现为脂肪酸氧化减弱和脂质合成增强，脂毒性物质（如甘油三酯、神经酰胺）积累，通过破坏线粒体膜完整性及激活ERS诱导内皮细胞凋亡。糖代谢与脂代谢紊乱通过甘油-3-磷酸等中间产物相互关联。

线粒体功能障碍

线粒体DNA（mtDNA）缺乏组蛋白保护且修复机制有限，对ROS敏感，易发生氧化损伤，导致呼吸链复合物亚基合成障碍和ATP产生效率下降。线粒体质量控制失衡，如动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体过度分裂、线粒体自噬功能受损（如FUNDC1敲除），均会加剧代谢紊乱。mtDNA片段释放至胞质或循环中可作为DAMPs，通过Toll样受体9（TLR9）或环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路触发炎症反应。

免疫失调

肺VECs通过PRRs（如TLRs）识别危险信号，过度激活可引发炎症风暴。补体系统激活产生的膜攻击复合物（MACs）可直接导致内皮细胞溶解。细胞外囊泡（EVs）在病理状态下成为病理信号的传播者，参与促炎、促纤维化等过程。适应性免疫应答失调，如自身抗体介导的补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC），以及免疫检查点分子（如程序性死亡配体1（PD-L1））表达失衡导致的CD8⁺ T细胞过度活化，均可造成严重内皮损伤。

靶向肺VECs的肺部疾病治疗策略

针对上述机制，多种创新治疗策略正在探索中。

抗炎与抗氧化治疗

糖皮质激素（如地塞米松（DEX））可通过诱导Lipocortin-1合成抑制NF-κB通路，但存在靶向性差和全身副作用问题。新型靶向给药系统（DDSs）显示出巨大潜力，例如，靶向血管细胞粘附分子1（VCAM-1）的基因工程细胞膜包被纳米颗粒（VLA-DEX-NP）或结合白细胞粘附激动剂（LA-1）的髓系细胞膜包裹脂质体（ML/LA@DEX NPs）能显著提高肺部药物蓄积，增强疗效并降低毒性。负载超氧化物歧化酶（SOD）并修饰抗细胞间粘附分子1（ICAM-1）抗体的纳米材料（Ab-INRplex）能同时发挥抗炎和抗氧化作用。

内皮祖细胞（EPCs）及其衍生的细胞外囊泡（EPC-EVs）通过递送抗炎miRNA（如miR-126）抑制NF-κB等通路，并具有定向分化为成熟VECs的潜能，在修复血管屏障和减轻炎症方面展现出应用前景。

基因治疗

针对致病基因缺陷，腺相关病毒（AAV）载体介导的功能基因（如BMPR2）递送可恢复信号通路功能。非病毒载体如脂质纳米颗粒（LNP）递送BMPR2 mRNA也显示出疗效。表观遗传调控策略包括CRISPR/dCas9系统靶向特定基因启动子进行DNA甲基化修饰以沉默促纤维化基因，以及应用DNMT1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如伏立诺他）或miRNA模拟物/抑制剂（如靶向miR-21的LP-anti-miR-21）来逆转异常表观遗传修饰。

抗衰老治疗

策略包括延缓衰老启动和清除衰老细胞。端粒酶逆转录酶（TERT）激活剂（如黄芪提取物、小分子TAC）可通过上调TERT表达和促进端粒保护蛋白（如TRF1/TRF2）表达来延长端粒。抗氧化剂（如薄荷提取物）可减少氧化损伤延缓端粒缩短。Senolytics药物（如达沙替尼+槲皮素组合、非瑟酮）能选择性清除衰老细胞，减少SASP的有害影响。

代谢异常干预

针对代谢重编程，可应用6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）抑制剂（如3PO）抑制异常糖酵解，或肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制剂（如依托莫司）调节脂肪酸氧化。线粒体移植技术可直接补充功能性线粒体。调节线粒体质量控制的药物，如Drp1-Fis1相互作用抑制剂P110肽、线粒体融合蛋白2（MFN2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）激动剂（如来氟米特、BGP15）、以及通过PINK1/TAX1BP1通路增强线粒体自噬的尿石素A（UA），均能改善线粒体功能。

免疫调节治疗

针对先天免疫异常，Toll样受体4（TLR4）信号通路抑制剂（如查尔酮衍生物7w/7x、鲁斯可皂苷元（RUS））可减轻炎症反应。补体系统抑制剂（如抗C5a单抗Vilobelimab、C3抑制剂CP40-KK）能减少MACs形成和内皮损伤。间充质干细胞（MSCs）及其细胞外囊泡（MSC-EVs）具有强大的免疫调节能力，可改善血管屏障功能。针对适应性免疫，需根据疾病微环境动态调整程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1轴：在PAH中补充PD-L1可抑制Th17细胞分化，而在PF中阻断该轴则可恢复T细胞功能减轻纤维化。

挑战与展望

肺VECs靶向治疗的临床转化仍面临挑战，包括优化递送系统以提高靶向性和安全性、开发更贴近人类疾病病理复杂性的动物模型、以及克服单靶点治疗的局限性。未来应致力于多机制协同干预策略，并结合人工智能（AI）、单细胞多组学、新型基因编辑工具（如xCas9、SpRY）和细胞疗法（如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T））等前沿技术，推动肺部疾病治疗迈向精准分子干预的新时代。