综述：血管系统中褪黑素膜受体：功能、调节与临床相关性

《Journal of Pineal Research》：Melatonin Membrane Receptors in the Vascular System: Function, Modulation and Clinical Relevance

本综述系统分析了50项研究，首次全面绘制了褪黑素（MEL）膜受体（MT1/MT2）在血管系统中的分布图谱，揭示了其表达异质性、功能多样性及调控机制。文章深入探讨了MEL通过受体及离子通道（如BKCa）介导的血管收缩/舒张双重作用，并指出其效应具有血管床特异性和浓度依赖性（MT1可能介导血管收缩，MT2介导血管舒张）。该综述为理解MEL在心血管生理病理中的作用提供了重要视角，对开发相关血管疾病（如高血压）的治疗策略具有显著临床参考价值。

　　

褪黑素（Melatonin, MEL）是一种主要由松果体分泌的激素，其合成与分泌受环境光照的昼夜和季节性周期严格调控，仅在夜间分泌，光照则抑制其产生。除了众所周知的授时因子特性外，MEL还通过表达于血管系统的质膜褪黑素受体（MT1和MT2）以及离子通道，展现出重要的血管活性。

1 引言

MEL在人体血液中的浓度夜间可达10^-9–10^-10 mol/L，白天则几乎检测不到。这种波动使其成为环境光照条件的信号分子，进而调节生物体的各种生理节奏。研究表明，切除松果体的大鼠会出现动脉高血压，而外源性激素替代可以逆转这一状况，凸显了MEL在血管张力调节中的关键作用。MEL的血管效应主要通过其膜受体MT1和MT2介导，这些受体在血管床的不同层面均有表达。

2 方法论

为系统评估MEL受体在血管系统的分布与功能，本研究通过数据库检索筛选出50篇相关研究进行分析。这些研究涵盖了脑血管床、尾动脉、肠系膜血管床、冠状动脉、主动脉及其他血管，提取的数据包括研究的动脉、受体位置、类型、鉴定技术、MEL浓度、血管反应、动物模型和处死时间等。

2.1 脑血管床

作为松果体所在区域，脑血管床是研究MEL受体的首要部位。研究不仅在大鼠的前脑、后交通、基底动脉等部位发现了推定受体，还在灵长类动物的多个脑动脉中确认了其存在。随着技术进步，MT1受体在人和多种动物（如大鼠、牛）的脑动脉中被鉴定出来，而MT2受体仅在大鼠大脑中动脉有报道。值得注意的是，脑血管中MEL受体的表达会受到病理状态（如高血压、阿尔茨海默病）、年龄增长以及动情周期的影响。例如，在自发性高血压大鼠（SHR）中，年轻大鼠的推定受体减少，而年老大鼠则检测不到。

功能上，MEL通过其受体直接诱导血管收缩（浓度范围1 pM至1 μM），其机制涉及抑制cAMP产生以及通过MEL受体抑制大电导钙激活钾通道（BK_Ca）的活性。有趣的是，在较高浓度下（1 nM至100 μM），MEL在预收缩的血管上反而表现出依赖于BK_Ca通道和MEL受体的血管舒张作用，显示了浓度依赖的双相效应。

2.2 尾动脉

大鼠尾动脉是研究MEL受体功能的重要模型，因其在体温调节中起作用。该血管的平滑肌层存在丰富的推定MEL受体，其表达受年龄、动情周期（动情期表达最高）和高血压（SHR模型中表达改变）的调节。研究表明，雌激素能调节这些受体的表达和亲和力。

在功能上，MEL本身不直接引起尾动脉收缩，而是浓度依赖性地增强由肾上腺素能或血管加压素等引发的收缩（0.1 nM至1 μM）。这种增强作用由MT1受体介导。相反，在更高浓度下（0.1–10 μM），MEL通过MT2受体引发血管舒张。MT1受体mRNA在平滑肌层表达，而MT2受体mRNA则在血管三层中均匀分布。MEL通过MT1受体增强收缩的机制可能涉及抑制腺苷酸环化酶活性、抑制BK_Ca通道以及激活L型钙通道。

2.3 肠系膜血管床

肠系膜血管床接收约20%的心输出量，对总外周血管阻力有重要影响。研究发现人结肠、盲肠和阑尾的血管存在推定MEL受体。在大鼠肠系膜动脉中，MT1和MT2受体被确认，MT2位于内皮、平滑肌和外膜，而MT1则位于内皮和平滑肌。与脑和尾动脉类似，高血压会降低肠系膜动脉中MT1和MT2受体的表达，而体育锻炼可改善这一状况。

功能上，MEL（0.1 μM至1 mM）诱导大鼠肠系膜动脉舒张，此效应部分由MEL受体（卢津多尔可抑制）介导，部分通过激活BK_Ca通道实现。此外，MEL（0.1 mM）在缺乏血管周围脂肪组织的肠系膜动脉中增强电场刺激引起的收缩，提示血管周围脂肪组织可能通过MT1受体释放松弛因子来抵消MEL的收缩作用。

2.4 冠状动脉

冠状动脉负责心脏的血液供应。在健康人的冠状动脉中检测到MT1和MT2受体，其表达不依赖于性别和年龄。然而，在冠心病患者中，MT2受体表达显著降低。在猪的冠状动脉中，仅发现MT2受体表达于外膜和平滑肌层。

功能上，MEL（0.1 μM）在具有内皮的组织中增强5-羟色胺引起的收缩，并抑制由硝普钠等引起的舒张。其抑制舒张的机制是通过MT2受体激活BK_Ca通道并刺激磷酸二酯酶5（PDE5），从而降低cGMP水平。这与在尾动脉中观察到的MEL通过MT2介导舒张的效应相反，显示了血管床特异性。此外，MEL（0.1 nM至1 μM）还能通过位于内皮的受体部分抑制硝酸酯耐受性的发展。

2.5 主动脉

主动脉在调节系统血压中起关键作用。在人体主动脉中仅检测到MT2受体。在大鼠主动脉中则发现MT1受体（主要在外膜层稀疏表达于内皮和平滑肌），其表达在L-NAME诱导的高血压模型和对照组间无显著差异，且未观察到昼夜表达节律。

功能上，在绵羊胎儿模型中，MEL通过其受体参与调节降主动脉血流。在大鼠主动脉环中，MEL（10 nM至10 μM）通过受体参与恢复激动剂引起的收缩。MEL对主动脉血管平滑肌细胞的电压门控钙通道无直接影响，但能增强激动剂（如ATP）引起的细胞内钙动员和钙内流。

2.6 其他血管床

在其他血管中也发现了功能活性受体。在大鼠提睾肌微循环中，MEL（10 nM）通过MT2受体抑制白细胞滚动。在怀孕母羊中，MEL输注增加了脐动脉平均血流量。在大鼠肺动脉中，MEL（100 μM）在常氧条件下减弱收缩并增强乙酰胆碱诱导的舒张，这些效应可被卢津多尔阻断。在产前暴露于高蔗糖母体饮食的大鼠肺动脉中，MEL（1 nM至100 μM）诱导的舒张同样由受体介导，并伴有受体转录本增加但蛋白表达降低的情况。

3 最终考量

本综述表明，质膜MEL受体（MT1/MT2）在血管系统中广泛分布，并异质性地位于不同血管层。MEL通过其受体介导的血管活性效应通常具有组织特异性，并且似乎是浓度依赖性的：较低浓度通常通过MT1诱导收缩反应，而较高浓度则通常通过MT2促进血管舒张。

一个重要的发现是，MEL受体在血管系统中的表达可能也受昼夜节律调节，但大多数现有研究忽略了处死时间点的影响，这可能影响结果的再现性。此外，BK_Ca通道是MEL血管作用的一个重要靶点，其调节既有受体依赖的方式，也有非受体依赖的方式。

鉴于MEL作为膳食补充剂日益普及，深入了解其对心血管系统的多样化效应对于评估其潜在治疗价值及安全性至关重要。未来的研究应更关注受体表达的昼夜节律性以及在不同血管病理条件下的动态变化。