综述：两性离子纳米系统的合理设计以克服不同给药途径中生物屏障的药物递送

本综述系统阐述了两性离子聚合物修饰药物递送纳米系统（DDNS）的创新策略。文章聚焦临床转化核心难题——生物屏障，指出传统聚乙二醇（PEG）隐形技术的局限性（如加速血液清除现象），重点解析两性离子材料通过构建强水合层、极低免疫原性等特性，在多途径给药（如口服、注射）中实现高效靶向递送的分子机制与最新进展，为智能纳米药物设计提供新范式。

　　

ABSTRACT

药物递送纳米系统（DDNS）凭借其可调控的物理化学性质，在药物修饰领域展现出巨大潜力。然而，其临床转化面临的主要挑战在于给药部位与靶点之间的多重生物屏障，这些屏障阻碍了药物的高效运输。已获临床批准的聚乙二醇（PEG）隐形修饰策略，也因其固有的缺陷（如加速血液清除和特定免疫反应）而受到质疑。作为PEG的替代品，两性离子聚合物因其能形成强水合层、具有极低免疫原性和超长血液循环时间等特点，在针对不同给药途径的DDNS表面修饰中脱颖而出。本综述介绍了药物在不同给药途径中面临的生物屏障，阐述了两性离子固有特性在克服这些屏障方面的优势，并重点讨论了两性离子如何灵活修饰DDNS，以在各种给药途径中实现卓越递送效率和疗效的最新进展。最后，对未来用于疾病治疗的两性离子修饰DDNS的合理设计进行了展望。

Graphical Abstract

DDNS的两性离子修饰依赖于其两亲性、低免疫原性、环境响应性、受体介导的转运、穿透能力等特性，以克服各种药物递送途径中的屏障，实现高效药物运输。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。

生物屏障：药物递送的核心挑战

成功的药物治疗不仅依赖于药物分子本身的活性，更取决于其能否有效到达作用靶点。然而，从给药部位到病灶区域，药物需要穿越一系列复杂的生物屏障。对于口服给药，药物需抵抗胃肠道苛刻的酸性环境和酶解作用，穿透肠黏膜上皮细胞及其紧密连接，并经受肝脏首过效应的代谢。对于静脉注射，虽然避开了消化道，但纳米载体仍需逃避体内免疫系统的识别与清除（主要是单核吞噬细胞系统，MPS），穿透致密的血管内皮细胞屏障，并最终在肿瘤组织等靶点通过增强的渗透性和滞留（EPR）效应富集。此外，血脑屏障、皮肤屏障等更是药物递送领域长期存在的难题。这些屏障极大地限制了药物的生物利用度和治疗效果。

PEG化隐形策略的局限性与两性离子材料的兴起

为了延长纳米载体在血液中的循环时间，避免被免疫系统快速清除，聚乙二醇（PEG）修饰（即PEG化）是过去几十年最常用的“隐形”策略。PEG分子通过在纳米颗粒表面形成水合层，有效减少蛋白质吸附（即降低蛋白冠形成），从而实现“隐身”效果。然而，临床实践发现，重复注射PEG化制剂会引发机体产生抗PEG抗体，导致加速血液清除（ABC）现象，即后续注射的PEG化纳米颗粒会被快速清除，疗效显著降低。此外，部分个体可能对PEG产生预存免疫性或过敏反应，这些都限制了PEG化技术的广泛应用。

在此背景下，两性离子材料作为一种极具潜力的替代方案受到广泛关注。两性离子聚合物是指在同一重复单元上同时带有等量正负电荷的分子，例如磷酸胆碱、磺酸甜菜碱和羧基甜菜碱等。其独特的分子结构使其能够通过离子偶极作用与水分子产生极强的相互作用，形成比PEG更稳定、更致密的水合层。这层“水盾”能更有效地阻止蛋白质的非特异性吸附，从而赋予纳米载体优异的抗污能力和隐形性能。

两性离子修饰DDNS克服生物屏障的策略

两性离子修饰的DDNS通过多种机制灵活应对不同给药途径下的生物屏障：

1. 1.
   卓越的隐形能力与长循环特性：两性离子修饰的纳米颗粒在血液中表现出超长的循环半衰期。其极低的免疫原性意味着不易引发ABC效应或特异性免疫应答，这对于需要长期、多次给药的慢性病治疗至关重要。稳定的长循环为药物在靶组织（如肿瘤）的富集赢得了宝贵时间。
2. 2.
   增强黏膜穿透性：在口服、鼻腔或肺部给药中，两性离子纳米载体因其电中性和强水合性，能够减少与黏膜黏液的纠缠，促进其在黏液层中的扩散，进而增强对上皮细胞的穿透能力，提高药物的吸收效率。
3. 3.
   环境响应性药物释放：通过巧妙的分子设计，可以构建智能型两性离子载体。例如，某些两性离子聚合物对肿瘤微环境的弱酸性或特定酶敏感。在正常生理环境下，它们保持稳定和隐形；一旦到达病变部位（如pH_肿瘤 ~ 6.5-7.0），其化学结构发生改变，电荷状态或疏水性发生变化，从而触发药物的特异性释放，提高治疗效果并降低副作用。
4. 4.
   功能化整合与主动靶向：两性离子界面具有良好的生物相容性，为后续功能化修饰提供了理想平台。可以将靶向配体（如肽、抗体片段）通过 linker 连接在两性离子涂层上，实现对特定细胞表面受体（如叶酸受体、转铁蛋白受体）的主动识别，引导DDNS精确到达病灶细胞。

不同给药途径中的应用前景

这篇综述系统总结了两性离子DDNS在多种给药途径中的最新研究进展：

• •
  静脉注射：主要用于抗癌治疗，利用EPR效应和长循环特性实现肿瘤靶向。
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  口服给药：保护药物免遭胃肠降解，促进肠道吸收，尤其适用于大分子药物（如胰岛素、肽类）的口服递送。
• •
  局部给药：用于皮肤、眼部等，两性离子修饰可改善药物在组织表面的滞留和渗透。
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  跨血脑屏障递送：探索两性离子纳米载体穿越这一最严格屏障的潜力，为中枢神经系统疾病治疗带来希望。

总结与展望

两性离子纳米系统为克服药物递送中的生物屏障提供了强大而灵活的工具。其超越传统PEG技术的优势，特别是在避免免疫原性和实现长循环方面，显示出巨大的临床转化潜力。未来的研究将更加注重于智能响应型两性离子材料的开发、多功能协同修饰（如结合隐形、靶向、穿透、治疗诊断于一体），以及针对特定疾病和给药途径的个性化设计。通过合理的分子设计和纳米工程技术，两性离子修饰的DDNS有望在未来成为新一代高效、安全、精准的药物递送平台，推动纳米医学的发展。