综述：首个CDK4/6抑制剂获批十年后：回顾Palbociclib从发现到批准的历程及乳腺癌CDK抑制的未来展望

《Targeted Oncology》：A Decade After Approval of the First CDK4/6 Inhibitor: A Look Back at Palbociclib’s Journey from Discovery to Approval and What’s Next in CDK Inhibition in Breast Cancer

这篇综述由国际权威专家团队撰写，系统回顾了帕博西尼（palbociclib）作为首个CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的里程碑意义。文章详细阐述了其从1995年发现到2015年获批的研发历程，基于PALOMA系列临床试验的循证证据，并探讨了耐药机制（如RB1缺失、CDK2激活）和下一代CDK抑制剂（如CDK4选择性抑制剂atirmociclib）的研发方向，为克服耐药性和提升治疗精度提供了重要见解。

　　

CDK作为治疗靶点的发现

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的发现源于20世纪90年代Paul Nurse、Leland Hartwell和Tim Hunt的开创性研究，他们因阐明CDK在细胞周期调控中的核心作用而获得2001年诺贝尔生理学或医学奖。CDK4和CDK6与D型细胞周期蛋白（cyclin D）结合后，通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），释放E2F转录因子，驱动细胞从G1期进入S期，这一通路在乳腺癌增殖中尤为关键。

CDK抑制剂的演进

早期泛CDK抑制剂（如flavopiridol）因缺乏选择性和毒性问题未能成功。帕博西尼的研发转向高选择性CDK4/6抑制，通过特异性阻断CDK4/6-cyclin D-Rb轴，诱导G1期细胞周期停滞，且与内分泌治疗（ET）协同增效。其临床开发历程曲折，历经多次公司并购，最终基于加州大学洛杉矶分校团队的临床前研究聚焦于HR⁺/HER2^-乳腺癌。

帕博西尼的临床开发与批准

PALOMA-1（II期）研究首次证实帕博西尼联合来曲唑显著改善无进展生存期（PFS），获美国FDA突破性疗法认定并于2015年加速批准。随后的III期研究PALOMA-2（一线来曲唑）和PALOMA-3（二线氟维司群）进一步验证其PFS获益，奠定其联合ET作为HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌标准治疗地位。尽管临床试验中总生存期（OS）未显示统计学差异，但真实世界研究（如P-REALITY X、POLARIS）报告了显著的OS改善。

当前挑战与未来方向

耐药性（如RB1缺失、CDK2激活）和毒性（如骨髓抑制）仍是主要局限。下一代CDK抑制剂如atirmociclib（PF-07220060）通过高选择性抑制CDK4（较CDK6选择性>20倍）旨在减少中性粒细胞减少症；CDK7抑制剂（如samuraciclib）则通过调控转录和细胞周期双机制克服耐药。联合策略（如PI3K抑制剂inavolisib、免疫检查点抑制剂）及向HER2⁺人群拓展（PATINA研究）代表未来方向。

结论

帕博西尼的获批开启了乳腺癌靶向治疗新时代，十年间显著改善患者预后。下一代CDK抑制剂与精准联合策略有望进一步克服耐药，推动个体化治疗发展。