抗胸腺细胞球蛋白在HLA相合同胞移植治疗急性髓系白血病中的细胞遗传学风险分层疗效分析

《Annals of Hematology》：Cytogenetic risk–associated outcomes of antithymocyte globulin use in HLA-matched sibling transplantation for acute myeloid leukemia

本研究针对抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在急性髓系白血病（AML）患者接受HLA相合同胞供者（MSD）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后可能影响复发风险的问题，通过多中心回顾性分析148例首次完全缓解（CR1）患者，发现ATG使用可显著降低慢性移植物抗宿主病（cGvHD）发生率（HR 0.43）并改善cGvHD无复发生存（cGRFS），且疗效因细胞遗传学风险而异：中危患者获益明确，而高危患者可能面临更高复发风险。研究为个体化ATG应用提供了重要循证依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）始终是治愈急性髓系白血病（AML）的重要手段，然而移植后的复发和移植物抗宿主病（GvHD）如同两座大山，严重制约着患者的长期生存质量。特别是慢性GvHD（cGvHD），其迁延不愈的特性让许多幸存者备受煎熬。为预防GvHD，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）作为一种T细胞清除剂被广泛应用于预处理方案，它通过抑制供体T细胞的活性来降低GvHD发生风险。但医学界一直存在担忧：这种免疫抑制是否会同时削弱移植物抗白血病（GVL）效应，从而增加疾病复发的概率？尤其在不同细胞遗传学风险的AML患者中，ATG的利弊平衡可能截然不同——这正是当前临床实践的盲点。

为解答这一难题，由Mihee Kim和Ik-Chan Song共同领导的研究团队开展了一项多中心回顾性研究，成果发表于《Annals of Hematology》。研究聚焦于接受HLA相合同胞供者（MSD）移植的AML患者，旨在评估ATG在不同细胞遗传学风险分层中的疗效差异，并探索最佳剂量策略。

研究人员从三家移植中心纳入了148例在首次完全缓解（CR1）状态下接受MSD移植的AML患者，排除了急性早幼粒细胞白血病（APL）和预后良好的细胞遗传学风险患者。根据是否使用ATG（剂量2.5或5 mg/kg）将患者分组，并按照医学研究委员会（MRC）标准进行细胞遗传学风险分层（中危128例，高危20例）。为克服回顾性研究的固有偏倚，团队采用倾向评分匹配和逆向概率治疗加权（IPTW）等统计方法平衡基线差异。主要观察终点包括总生存（OS）、无事件生存（EFS）、cGvHD无复发生存（cGRFS）及复发率等。

经过中位91个月的随访，研究发现ATG组（96例）cGvHD发生率显著降低（29.8% vs 60.2%），cGRFS明显改善（5年生存率28.0% vs 13.2%），而OS、EFS、复发率和非复发死亡率（NRM）均无显著差异。这一结果经IPTW校正后依然稳健（cGvHD：HR 0.43；cGRFS：HR 0.61），证实了ATG在GvHD预防中的积极作用。

然而，当研究人员深入分析细胞遗传学亚组时，发现了截然不同的故事。在中危患者中，ATG展现出明确的优势：cGvHD风险降低（33.9% vs 59.9%），cGRFS改善，且不增加复发风险。相反，在高危患者中，ATG使用与更高的复发风险和更差的EFS相关，虽然对cGRFS和cGvHD的影响不显著，但这一负面趋势令人警惕。交互作用分析证实了ATG疗效与细胞遗传学风险之间存在显著关联（p=0.025），提示疾病生物学特征确实影响了ATG的疗效发挥。

剂量探索性分析显示，无论是2.5 mg/kg还是5 mg/kg的ATG都能有效降低cGvHD风险。但有趣的是，5 mg/kg剂量组呈现出更高的复发风险趋势，而2.5 mg/kg组则显示出改善cGRFS的潜力。多因素分析进一步确认，2.5 mg/kg ATG是cGRFS的独立保护因素（HR 0.30），而高危细胞遗传学和较高造血细胞移植合并症指数（HCT-CI≥3）则是负面预测因素。

研究团队在讨论中指出，ATG通过体内T细胞清除作用降低GvHD风险的机制已得到广泛认可，但其对GVL效应的影响可能因疾病侵袭性而异。对于复发风险本已较高的高危AML患者，过度免疫抑制可能导致GVL效应受损，从而抵消了GvHD预防带来的获益。这一发现强调了在AML移植中需要根据疾病风险特征个体化制定ATG策略的重要性。

尽管本研究存在回顾性设计的固有局限，如样本量较小（特别是高危亚组仅20例）、跨中心实践差异等，但其结果仍具有重要的临床指导价值。研究首次在MSD移植背景下系统评估了ATG的细胞遗传学风险依赖性疗效，为风险适应型ATG应用提供了有力证据。

综上所述，这项研究证实了ATG在AML患者MSD移植中降低cGvHD、改善cGRFS的总体价值，同时揭示了其疗效受到细胞遗传学风险的显著调节。对于中危患者，ATG（特别是2.5 mg/kg剂量）可带来明确获益；而对于高危患者，ATG使用需谨慎权衡，因其可能增加复发风险。这些发现为优化AML移植的GvHD预防策略提供了重要依据，推动了移植医学向更加精准、个体化的方向迈进。