系统性中性粒细胞活化以及N-甲酰甲硫氨酸-N-甲酰肽受体-1（N-formyl methionine-formyl peptide receptor-1）信号通路在类风湿关节炎相关肺部病变中决定了炎症的类型（即炎症表型）

《JIM –?Journal of Internal Medicine》：Systemic neutrophil activation and N-formyl methionine-formyl peptide receptor-1 signaling define inflammatory endotypes in rheumatoid arthritis-associated lung involvement

中性粒细胞激活标志物fMET和calprotectin在类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）中显著升高，并与肺功能降低相关。研究发现，fMET通过FPR1依赖机制激活中性粒细胞，且高fMET亚型与RA-ILD患者DLCO下降相关。聚类分析显示，血浆fMET和calprotectin水平可区分RA患者亚型，其中高fMET组肺功能受损更明显。

　　在研究中，科学家们聚焦于一种与类风湿性关节炎（RA）相关的重要病理机制——中性粒细胞激活。这一机制在RA的发病过程中起着关键作用，但其在RA相关间质性肺病（RA-ILD）中的具体影响尚不明确。因此，该研究旨在探讨N-甲酰化甲硫氨酸（fMET）及其受体形式基肽受体-1（FPR1）在RA-ILD中中性粒细胞介导的炎症反应中的作用。

中性粒细胞是免疫系统中最重要的细胞之一，它们在多种炎症性疾病中发挥着核心作用。在RA中，中性粒细胞不仅参与关节的炎症反应，还可能通过释放多种炎症介质，影响全身多个器官，包括肺部。例如，中性粒细胞激活后会释放钙保护素（calprotectin），并形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），这些结构在体内能够加剧自身免疫反应和组织损伤。研究发现，RA患者的血浆和痰液中钙保护素水平显著升高，尤其在RA-ILD患者中更为明显。此外，这些升高还与肺功能下降相关，如肺活量（FVC）和一氧化碳弥散能力（DLCO）的降低，提示中性粒细胞激活可能与肺功能恶化存在紧密联系。

fMET作为一种重要的中性粒细胞激活因子，来源于细菌或线粒体。它通过激活FPR1这一受体，能够引发中性粒细胞的一系列反应，包括趋化、粘附和炎症介质释放。该研究发现，RA患者的血浆中fMET水平显著高于健康对照组，同时在RA-ILD患者中，fMET水平相较于RA无ILD（RA-noILD）患者也更高。这表明，fMET可能在RA-ILD的病理过程中起着关键作用。值得注意的是，尽管fMET在RA患者中普遍升高，但其在RA-ILD中的作用更为显著，可能与肺部炎症的增强有关。

为了验证这一假设，研究人员使用了两种独立的RA患者队列，分别来自美国的科罗拉多大学和国家犹太医学中心，以及中国的北京协和医院。通过对血浆和痰液样本的分析，研究人员发现RA-ILD患者的中性粒细胞激活标志物水平显著高于其他疾病组别，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）和系统性硬化症相关的ILD（SSc-ILD）。这一发现不仅支持了中性粒细胞在RA-ILD中的核心作用，还揭示了fMET与中性粒细胞激活之间的密切关系。

此外，研究人员还通过实验手段进一步验证了fMET对中性粒细胞激活的影响。他们将健康供体的中性粒细胞与RA-ILD患者的血浆进行孵育，并检测了中性粒细胞表面标志物CD11b和CD66b的表达变化。结果显示，RA-ILD患者的血浆能够显著诱导中性粒细胞的激活，而这种激活效应在使用FPR1受体抑制剂或环孢素H（CsH）后明显减弱，表明fMET通过FPR1信号通路促进中性粒细胞激活。这一结果进一步明确了fMET-FPR1轴在RA-ILD炎症过程中的关键地位。

为了进一步揭示RA患者中中性粒细胞激活的异质性，研究人员进行了层次聚类分析。该分析基于血浆中的钙保护素和fMET水平，将RA患者分为三个主要亚组。其中，“双低组”（calprotectin和fMET水平均较低）可能代表一种相对低炎症状态的RA亚型，而“高fMET组”和“高钙保护素组”则显示出不同的中性粒细胞激活模式。值得注意的是，高fMET组在RA-ILD患者中更为常见，并且其肺功能（特别是DLCO）显著低于双低组，提示fMET可能在肺部疾病的发展中起着促进作用。而高钙保护素组虽然也与肺功能下降相关，但其样本量较小，限制了统计分析的效力。

研究人员还探讨了中性粒细胞激活标志物与肺功能变化之间的关系。在RA-ILD患者中，尽管血浆和痰液中的钙保护素和fMET水平较高，但它们与肺功能的直接关联并不显著。这一现象可能与RA-ILD的异质性有关，因为该疾病包括多种亚型，如纤维化型和炎症型。此外，肺部损伤可能由多种机制共同驱动，包括免疫复合物沉积和T细胞介导的反应，这些因素可能掩盖了中性粒细胞激活与肺功能之间的直接联系。相比之下，在IPF和SSc-ILD患者中，中性粒细胞激活标志物与肺功能之间的关联更为显著，提示这些疾病可能更依赖于中性粒细胞介导的炎症反应。

研究还发现，RA-ILD患者的血浆中NE-DNA（中性粒细胞弹性蛋白酶-脱氧核糖核酸复合物）水平与肺功能的进展存在显著正相关。这意味着，更高的NE-DNA水平可能预示着更好的肺功能恢复，或者提示这些患者对治疗的反应更佳。然而，这一现象并未在痰液样本中观察到，说明局部气道炎症可能与全身性中性粒细胞激活存在一定的独立性。这一发现为未来的临床研究提供了新的视角，即中性粒细胞激活可能不仅影响全身，还可能在局部组织中发挥特定的修复或损伤作用。

总体来看，该研究揭示了fMET-FPR1轴在RA-ILD中的重要性。fMET的升高可能通过激活中性粒细胞，加剧肺部炎症和纤维化，从而影响肺功能。同时，研究还指出，中性粒细胞激活标志物可能在RA-ILD的早期风险评估和治疗选择中具有应用价值。尽管目前的研究仍存在一定的局限性，如横断面设计和缺乏长期随访数据，但这些发现为未来研究RA-ILD的发病机制和治疗策略提供了重要的基础。

此外，研究还强调了生物标志物在RA患者中的临床意义。通过分析血浆中的fMET和钙保护素水平，研究人员能够将RA患者分为不同的炎症亚型，这些亚型可能对疾病的进展和治疗反应具有不同的预后。这一发现不仅有助于更好地理解RA的免疫异质性，还为个体化治疗方案的制定提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索这些生物标志物在临床实践中的应用价值，例如作为早期预警指标或治疗反应的评估工具。

最后，研究还提到了一些潜在的临床应用方向。例如，针对FPR1信号通路的干预可能成为治疗RA-ILD的新策略。通过阻断FPR1受体，可以减少中性粒细胞的激活，从而减轻肺部炎症和纤维化。此外，研究还指出，中性粒细胞相关的生物标志物，如fMET和钙保护素，可能为RA-ILD的诊断和监测提供新的手段。未来的研究可以结合更多的临床数据和生物样本，进一步验证这些标志物的预测价值，并探索其在不同RA亚型中的具体作用机制。

综上所述，这项研究为理解RA-ILD的发病机制提供了新的视角，并强调了中性粒细胞激活在疾病进展中的关键作用。通过揭示fMET-FPR1轴的潜在影响，研究人员为未来的临床治疗和生物标志物开发奠定了基础。这一发现不仅有助于更精准地识别RA-ILD患者，还可能为制定个性化的治疗策略提供科学依据。随着更多研究的开展，这些生物标志物有望成为RA-ILD管理的重要工具，从而改善患者的预后和生活质量。