CXCL14：骨骼肌质量增长的新型调控因子及其在炎症和糖皮质激素诱导肌萎缩中的保护作用

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》：CXCL14 Promotes Skeletal Muscle Mass Growth and Attenuates Lipopolysaccharide- and Dexamethasone-Induced Muscle Atrophy in Cultured Myotubes and Mouse Models

本研究首次揭示CXCL14作为骨骼肌质量的正向调控因子，通过激活AKT-S6K信号通路促进蛋白质合成，同时抑制FOXO-Atrogin-1/MuRF-1通路减轻蛋白质降解。在LPS（脂多糖）和DEX（地塞米松）诱导的肌萎缩模型中，CXCL14能有效逆转肌管和胫骨前肌的萎缩表型，并在人源肌管中验证其治疗潜力，为肌肉萎缩性疾病提供了新的治疗靶点。

　　

1 引言

骨骼肌作为人体运动系统和代谢调节的核心器官，其质量维持依赖于肌纤维蛋白质合成与降解的动态平衡。近年来研究发现，肌纤维和肌肉驻留细胞分泌的因子在肌肉稳态调控中发挥关键作用。其中，主要由纤维-脂肪组细胞（FAPs）分泌的趋化因子CXCL14，因其在肌肉再生中的负向调控作用而备受关注，但其在生理和病理条件下对骨骼肌质量的直接调控功能尚不明确。

2 材料与方法

本研究通过体外小鼠C2C12肌管、人原代肌管模型和体内小鼠胫骨前肌（TA）电转模型，系统评估了CXCL14对肌肉质量的影响。实验采用重组CXCL14蛋白处理肌管，并通过电转方式在小鼠TA肌肉中过表达Cxcl14基因。通过肌管质量指数（MMI）和肌纤维横截面积（CSA）量化肥大效应，利用Western blot分析AKT-S6K和FOXO信号通路活性，并通过RNA测序进行转录组学分析。

3 结果

3.1 CXCL14通过AKT-S6K信号通路诱导肌管肥大

CXCL14处理显著增加C2C12肌管的MMI（100 ng/mL CXCL14: 1345±50.97 μm² vs 对照: 897.9±33.33 μm², p≤0.0001）。SUnSET实验证实CXCL14在30分钟内即可促进蛋白质合成。机制研究表明，CXCL14通过激活AKT（Ser473/Thr308位点磷酸化）及其下游效应因子S6K和4EBP1，同时促进FOXO磷酸化进而抑制Atrogin-1/MuRF-1表达。值得注意的是，S6K基因（Rps6kb1）敲除后，CXCL14的肥大效应被完全消除，证明该过程依赖AKT-S6K通路。

3.2 Cxcl14过表达促进小鼠肌肉肥大

TA肌肉电转实验显示，过表达CXCL14-Myc和HA-CXCL14均能显著增加肌纤维CSA（CXCL14-Myc: 1499±17.18 μm² vs 对照: 870.1±11.25 μm²）。Western blot分析证实肥大伴随MyHC亚型表达上调和AKT-S6K通路激活，同时FOXO-Atrogin-1/MuRF-1通路被抑制。

3.3 转录组分析揭示CXCL14调控网络

RNA-seq鉴定出1100个上调基因和262个下调基因。通路富集分析显示，上调基因显著富集于细胞因子信号通路（如Ccl2、Ccl4、Ccr2），而下调基因中包含肌肉萎缩关键因子Mstn（肌生长抑制素）和Trim63（MuRF-1）。TRRUST分析表明NF-κB和FOXO1转录因子可能介导CXCL14的基因调控作用。

3.4 CXCL14逆转LPS诱导的肌肉萎缩

在LPS诱导的萎缩模型中，CXCL14处理能完全恢复肌管MMI至正常水平。在体实验进一步证实，Cxcl14过表达可抵抗LPS引起的TA肌肉萎缩（CSA恢复至对照水平），并逆转LPS导致的AKT-S6K通路抑制和FOXO-Atrogin-1/MuRF-1通路激活。

3.5 CXCL14拮抗DEX诱导的肌肉萎缩

类似地，CXCL14能有效逆转DEX引起的肌管萎缩。在DEX处理的小鼠TA肌肉中，Cxcl14过表达不仅恢复肌纤维CSA分布，还重新平衡蛋白质代谢通路，表现为AKT-S6K信号激活和FOXO通路抑制。

3.6 CXCL14在人肌管中发挥保守功能

在人原代肌管模型中，CXCL14（100 ng/mL）处理使MMI从2549±114.7 μm²显著增加至3481±242.6 μm²（p≤0.001），并能有效逆转LPS和DEX诱导的萎缩。分子机制分析显示CXCL14在人肌管中同样通过调控AKT-S6K和FOXO通路发挥作用。

4 讨论

本研究首次阐明CXCL14作为骨骼肌质量正向调控因子的双重功能：一方面通过AKT-S6K通路促进蛋白质合成诱导肥大，另一方面通过抑制FOXO通路拮抗病理因素引起的萎缩。值得注意的是，CXCL14对肌生成的影响存在情境依赖性，这可能与其作用细胞类型（肌细胞vs FAPs）和调控阶段（发育vs再生）相关。虽然CXCL14的具体受体尚未明确，但其在LPS和DEX等多种萎缩模型中的保护效应凸显其治疗潜力。未来研究需要聚焦于CXCL14信号通路的精确机制，以及其作为肌肉萎缩性疾病治疗靶标的转化价值。

致谢

本研究获得韩国基础研究计划（2021R1A2C1006416）的资助，并使用了韩国基础科学研究所顺天乡生物医学核心设施中心的设备支持。

利益冲突

作者声明无利益冲突。