综述：推进癌症放射治疗：利用放射增敏剂和纳米技术提升肿瘤控制效果

《International Journal of Pharmaceutics: X》：Advancing cancer radiotherapy: Harnessing radiosensitizers and nanotechnology for enhanced tumor control

本文综述了提升癌症放疗敏感性的策略，包括天然化合物（如姜黄素、白藜芦醇）、化疗药物（顺铂、阿霉素）和高原子数纳米颗粒（金、银、铪）的协同作用，通过增强DNA损伤、氧化应激和细胞周期调控实现增敏。纳米载体系统（聚合物、脂质、碳基）的靶向递送显著改善疗效，同时放射防护剂（如阿米福司汀）减少正常组织损伤。临床前研究显示铪氧化物与顺铂联用效果显著，AI和生物信息学在优化增敏剂开发中发挥关键作用。未来需解决纳米毒性、规模化生产和个性化治疗挑战。

　　癌症是一种全球范围内导致重大疾病负担和死亡的重要健康问题。据估计，每年有超过2000万例新发病例和1000万例死亡，而国际癌症研究机构（IARC）的预测表明，到2030年，这一数字将大幅上升，达到超过1300万例死亡和2200万例新发病例。尽管手术、激素治疗、化疗和放疗等多种治疗手段被广泛应用于癌症治疗，但其中放疗在超过70%的癌症病例中发挥着关键作用。然而，放疗面临肿瘤放射抵抗和正常组织毒性等挑战，限制了其在临床中的应用效果。为了解决这些问题，科学家们正在探索多种策略，以增强肿瘤对放疗的敏感性，同时减少对健康组织的损害。

### 放疗的挑战与放射增敏剂的必要性

放疗通过高能光子束或粒子束破坏肿瘤细胞的DNA，包括直接和间接作用机制。直接作用是指辐射直接造成DNA单链和双链断裂，而间接作用则涉及自由基（ROS）的产生，从而引发细胞氧化应激和分子损伤。尽管放疗在肿瘤控制和根除方面具有显著效果，但肿瘤的异质性、癌症干细胞的存在、低细胞放射敏感性、肿瘤复发以及对健康组织的辐射损伤等复杂因素，使得放疗的疗效受到一定限制。因此，发展增强肿瘤放射敏感性的策略成为提升放疗效果的关键。

放射增敏剂是一种能够增强肿瘤对放射线敏感性的化学物质。这些物质通过多种机制，如抑制DNA修复、干扰细胞周期和诱导细胞凋亡，提高肿瘤细胞对放疗的反应。放射增敏剂可以分为三类：基于天然化合物的药物、化疗药物以及高原子序数（high-Z）金属纳米颗粒。天然化合物如姜黄素、白藜芦醇等因其低毒性、多机制作用和广泛可用性而受到关注。化疗药物如顺铂、多柔比星等则因其已被证实的抗癌活性和与放疗的协同效应而被广泛应用。高-Z金属纳米颗粒，如金、银、铂等，因其能够通过二次电子和自由基生成提高辐射剂量，成为近年来研究的热点。

### 纳米载体在放射增敏剂递送中的作用

纳米载体作为一种新兴的递送系统，能够显著提高放射增敏剂的靶向性和生物利用度。纳米载体可以是碳基、脂质基或聚合物基的。这些载体具有多种优势，包括可控药物释放、生物相容性和生物降解性，能够有效减少对正常组织的毒性。其中，聚合物纳米颗粒（如PLGA、壳聚糖、树枝状聚合物）因其易于合成、高药物负载能力和良好的生物相容性而被广泛用于药物递送。脂质纳米颗粒（如脂质体、固体脂质纳米颗粒）则因其生物相容性、能够包裹多种药物以及改善药物在体内的循环和稳定性而受到重视。碳基纳米颗粒（如石墨烯氧化物、碳纳米管）则因其高比表面积、促进ROS生成和潜在的光热治疗能力而成为研究热点。

纳米载体的递送策略主要包括被动靶向和主动靶向。被动靶向依赖于肿瘤微环境中的增强渗透和滞留（EPR）效应，而主动靶向则通过与抗体、肽或适配体结合，实现对肿瘤细胞的特异性递送。这些策略不仅提高了放射增敏剂在肿瘤部位的浓度，还减少了对健康组织的副作用。例如，研究表明，通过PEG化修饰的纳米颗粒可以显著提高其在体内的循环时间，从而增强对肿瘤细胞的靶向作用。

### 放射保护策略与正常组织的维护

在放疗过程中，正常组织的保护同样至关重要。放射保护剂如抗氧化剂和氨磷酰胺（amifostine）能够减少辐射对正常细胞的损伤。这些保护剂通过清除自由基、增强细胞抗氧化能力等机制，减轻放疗带来的副作用。然而，放射保护剂的使用也面临一些挑战，如对特定细胞类型的保护效果有限、生物利用度低以及可能的系统毒性。

此外，纳米颗粒的使用虽然在增强放疗效果方面具有显著优势，但其长期生物安全性仍然是一个亟待解决的问题。一些研究指出，高-Z纳米颗粒可能在肝脏、脾脏和肾脏等器官中积累，导致慢性炎症或器官功能障碍。因此，开发具有生物降解性和代谢能力的纳米颗粒，以及优化其表面修饰和尺寸，是提高其临床应用安全性的关键方向。

### 非编码RNA在放射增敏中的作用

非编码RNA（ncRNA）在调控基因表达和细胞功能方面发挥着重要作用。miRNA和siRNA作为两类重要的ncRNA，被广泛用于增强放疗的效果。miRNA通过调控多种基因表达，影响细胞周期、凋亡和DNA修复等过程，从而增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。例如，miR-21和miR-155在非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出增强放射抵抗的特性，而抑制这些miRNA则可以显著提高肿瘤细胞对放疗的反应。siRNA则通过靶向降解特定mRNA分子，干扰DNA修复和细胞周期调控等保护机制，从而提高肿瘤细胞的放射敏感性。尽管siRNA在放射增敏中显示出巨大潜力，但其临床应用仍面临递送机制和脱靶效应等挑战。

### 放射增敏剂的临床试验进展

目前，许多放射增敏剂正在进行临床试验，以评估其在癌症治疗中的应用潜力。例如，一项研究显示，含银纳米颗粒的制剂能够显著提高乳腺癌细胞对放疗的敏感性。另一项研究则表明，高-Z氧化铪纳米颗粒在小鼠模型中表现出显著的肿瘤抑制效果，同时减少对正常组织的损伤。此外，一些天然化合物如姜黄素和白藜芦醇也在临床试验中显示出增强放疗效果的潜力。然而，这些研究的结果仍需进一步验证，以确保其在临床中的安全性和有效性。

### 人工智能与生物信息学在放射增敏剂开发中的应用

随着人工智能（AI）和生物信息学技术的发展，这些工具在放射增敏剂的开发和优化中发挥着越来越重要的作用。AI可以用于预测放射增敏剂的生物学效应，如细胞死亡和DNA损伤，从而指导新型药物的设计和筛选。生物信息学则能够通过分析基因表达谱、蛋白质相互作用网络等，识别与放射敏感性相关的分子靶点和生物标志物。例如，ANAKIN模型作为一种基于深度学习的AI框架，已被证明在预测不同细胞系对放射线的敏感性方面具有高准确性。此外，机器学习方法也被用于构建预测评分，如NPC-RSS，以评估鼻咽癌患者对放射增敏剂的反应。这些技术的应用不仅提高了放射增敏剂的开发效率，还为个性化治疗策略提供了科学依据。

### 当前放射增敏策略的局限性

尽管放射增敏剂和纳米技术在癌症治疗中展现出巨大的潜力，但它们仍面临诸多挑战。例如，高-Z纳米颗粒在肿瘤微环境中的渗透性有限，尤其是在低氧或纤维化区域，导致其在肿瘤内部的分布不均。此外，化疗药物作为放射增敏剂可能引起系统性毒性，如顺铂导致的肾毒性。纳米载体的规模化生产也存在困难，尤其是脂质和聚合物纳米颗粒的批次间差异和高成本，限制了其临床转化。另外，肿瘤细胞可能通过上调DNA修复机制（如RAD51和DNA-PKcs）或诱导上皮-间质转化（EMT）等方式发展出适应性放射抵抗，这使得长期治疗效果受到挑战。

### 未来研究方向与展望

为了克服这些局限性，未来的研究应聚焦于开发更高效的纳米载体，如结合聚合物和脂质的混合纳米载体，以提高其生物相容性和靶向性。此外，优化纳米颗粒的表面修饰，如使用抗体或pH响应性涂层，可以增强其主动靶向能力，提高对肿瘤微环境的适应性。人工智能驱动的药物设计和优化可以结合基因组学、蛋白质组学和影像数据，预测纳米颗粒与肿瘤的相互作用，从而提高治疗方案的个性化程度。3D打印技术的应用也为开发患者特异性纳米颗粒递送系统提供了新的可能性，使得放疗能够更精准地作用于肿瘤部位，减少对健康组织的损伤。

通过整合纳米技术、人工智能和生物信息学，未来有望实现更精准的癌症治疗策略，提高放疗的疗效，同时减少对正常组织的毒性。这将有助于减少肿瘤复发、提高治疗比例和改善患者预后，从而推动癌症治疗向更加个体化和数据驱动的方向发展。