长双歧杆菌长亚种CCFM1375通过调节肠道微生物群和恢复肠道屏障来延缓慢性肾病的进展

《Food Frontiers》：Bifidobacterium longum subsp. longum CCFM1375 Mitigates Chronic Kidney Disease Progression via Gut Microbiota Modulation and Gut Barrier Restoration

肠道菌群失调与慢性肾脏病（CKD）进展密切相关，本研究利用腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型，评估益生菌Bifidobacterium longum subsp. longum CCFM1375对CKD的干预效果。通过血清学检测发现，益生菌干预组血清肌酐和尿素氮水平显著低于模型组（p<0.01）。组织病理学分析显示，益生菌可减轻肾小管损伤和纤维化面积（p<0.01）。机制研究表明，益生菌通过上调紧密连接蛋白ZO-1、ZO-2表达（p<0.05）修复肠道屏障，降低血清脂多糖水平。宏基因组分析揭示肠道菌群结构显著变化，益生菌丰度增加（p<0.05），并富集产有益代谢物的菌群如Faecalibaculum rodentium、Adlercreutzia equolifaciens等。代谢组学显示肠道菌群代谢从尿素合成转向氨基酸生物合成，血清谷氨酸水平升高，而苯甲酸、TMAO等尿素毒素显著降低。本研究为益生菌干预CKD提供了多组学证据，证实其通过调节肠道屏障、重塑菌群代谢实现肾脏保护作用。

　　慢性肾病（CKD）是一种影响全球范围的常见疾病，通常伴随着肾功能下降、肠道屏障功能障碍、尿毒症毒素积累以及肠道菌群失调等病理特征。在本研究中，我们利用腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型，评估了*Bifidobacterium longum* subsp. *longum* CCFM1375菌株对CKD进展的潜在干预效果。研究发现，CKD小鼠表现出升高的血清肌酐和血尿素氮（BUN）水平、肾组织病理损伤、肠道屏障完整性受损、脂多糖（LPS）水平升高以及肠道菌群组成变化。通过干预实验，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375显著改善了这些症状，其作用机制可能涉及增强肠道屏障功能、调节氮代谢通路以及减少尿毒症毒素的积累。

肠道屏障功能的受损是CKD进展中的一个重要环节，它不仅导致细菌成分和尿毒症毒素更容易进入血液循环，还会引发全身性炎症反应，从而加重肾脏损伤。*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1、ZO-2）的表达，降低了肠道通透性，并减少了促炎因子（如IL-6和TNF-α）的水平，从而有效缓解了CKD相关的肠道炎症和屏障功能障碍。这些发现表明，该菌株在改善肠道屏障完整性方面具有重要作用，能够阻止肠道中的有害物质进入血液，进而减轻肾脏的负担。

在肠道菌群组成方面，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375显著增加了有益菌群的相对丰度，如*Faecalibaculum rodentium*、*Asaccharobacter celatus*和*Adlercreutzia equolifaciens*，同时减少了潜在致病菌的相对丰度，如*Staphylococcus lentus*、*Enterorhabdus caecimuris*、*Parabacteroides goldsteinii*、*Aerococcus urinaeequi*、*Aerococcus viridans*和*Bacteroides caecimuris*。这种菌群结构的改变有助于维持肠道微生态平衡，减少有害菌群对宿主的负面影响，从而改善肠道环境并间接促进肾功能的恢复。此外，*F. rodentium*等有益菌群的增加可能通过增强短链脂肪酸（SCFAs）的产生，进一步改善肠道屏障功能，减少肠道炎症的发生。

在代谢功能方面，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375显著改变了肠道菌群的代谢通路，使得其代谢功能从以尿素合成为主转变为以芳香族氨基酸合成和氨基酸生物合成为主。这种代谢转变不仅减少了尿素的生成，还增加了粪便中色氨酸和酪氨酸的水平，同时提高了血清中的谷氨酸含量。这些变化可能有助于降低尿毒症毒素的生成和毒性，从而延缓CKD的进展。此外，研究还发现，该菌株显著增强了硫胺素（维生素B1）的合成能力，并提高了粪便中胆酸的水平，这些代谢产物的增加可能有助于减少尿毒症毒素的积累，从而对肾脏起到保护作用。

尿毒症毒素的积累是CKD恶化的重要因素之一，它们包括多种由肠道菌群代谢产生的化合物，如苯基硫酸（PS）、三甲胺N-氧化物（TMAO）、吲哚乙酸（IAA）和对甲酚硫酸（PCS）等。这些毒素不仅直接损害肾脏，还会通过全身性炎症反应进一步加剧病情。本研究中，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375的干预显著降低了血清中尿毒症毒素的水平，包括PS、TMAO、苯甲酸（作为 hippurate 的前体）和吲哚-3-吡啶酸（作为IAA的前体），这表明该菌株能够有效减少尿毒症毒素的产生并促进其排泄，从而减轻对肾脏的毒性作用。

此外，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375对肠道菌群的调节作用不仅限于其组成的变化，还包括其代谢功能的优化。例如，该菌株促进了芳香族氨基酸的合成，这些氨基酸在肠道中可以被进一步代谢为尿毒症毒素的前体，但研究发现，经过干预后，这些前体在肠道中的生成并未显著增加，而是更多地通过粪便排出体外，从而降低了其进入血液的可能性。这种代谢途径的改变可能有助于减少尿毒症毒素的吸收，进而减轻其对宿主的毒性作用。

在代谢产物的检测方面，研究通过非靶向代谢组学分析了血清和粪便样本，发现*CCFM1375*干预后，血清中的谷氨酸、酪氨酸和色氨酸水平显著提高，而尿毒症毒素的浓度则相应下降。这表明，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375可能通过促进有益代谢产物的生成，间接影响尿毒症毒素的代谢和排泄，从而对CKD起到保护作用。同时，该菌株还促进了胆酸和辛酸的生成，这些代谢产物的增加可能对肠道屏障功能和肾功能的改善具有积极作用。

本研究还发现，肠道菌群的某些变化与血清中特定代谢产物的水平密切相关。例如，*F. rodentium*的增加与血清中肌酐、苯甲酸、吲哚-3-吡啶酸和TMAO水平的降低呈显著负相关，同时与粪便中辛酸和丙酸水平的升高呈显著正相关。这表明，*F. rodentium*可能在调节尿毒症毒素水平和改善肠道屏障功能方面发挥了重要作用。同样，*A. celatus*和*A. equolifaciens*的增加也与血清中苯甲酸、TMAO、PS和肌酐水平的降低以及谷氨酸、酪氨酸和胆酸水平的升高密切相关，这进一步支持了这些菌株在CKD干预中的有益作用。

综上所述，*B. longum* subsp. *longum* CCFM1375作为一种益生菌，能够通过多种机制对CKD起到积极的干预作用。首先，它能够修复肠道屏障功能，减少LPS和尿毒症毒素的进入血液，从而减轻全身性炎症反应。其次，该菌株能够调节肠道菌群的组成，增加有益菌群的相对丰度，减少潜在致病菌的相对丰度，维持肠道微生态平衡。此外，*CCFM1375*还能够改变肠道菌群的代谢功能，从尿素合成向氨基酸合成转变，从而减少尿毒症毒素的生成并促进其排泄。这些变化不仅有助于延缓CKD的进展，还可能为未来的肾病干预策略提供新的方向。

未来的研究可以进一步探讨该菌株在人类中的应用潜力，特别是在CKD患者的临床干预中。此外，还可以通过体外细胞实验和体内模型进一步验证关键代谢产物（如色氨酸、酪氨酸和谷氨酸）在肾保护中的具体作用机制。同时，探索该菌株对其他相关代谢通路的影响，如硫胺素合成和胆酸代谢，也有助于更全面地理解其对CKD的干预效果。通过这些研究，我们可以更好地了解益生菌在慢性肾病中的作用机制，并为开发新型的微生物干预策略提供科学依据。