综述：SGLT2抑制剂与2型糖尿病患者感染风险：基于真实世界数据的系统评价和荟萃分析

《Journal of Diabetes Research》：SGLT2 Inhibitors and the Risk of Infections in Type 2 Diabetes: Systematic Review and Meta-Analyses of Real-World Evidence

糖尿病患者的感染风险与SGLT2抑制剂相关性的系统综述和Meta分析表明，SGLT2抑制剂与肺炎、肺炎相关死亡和脓毒症风险降低有关，但与COVID-19相关死亡和住院无显著关联。

　　糖尿病患者感染风险较高，这一现象已被广泛研究并确认。感染不仅对患者的健康构成威胁，还对医疗系统造成巨大负担。因此，寻找能够降低感染风险的治疗手段具有重要意义。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂因其在血糖控制方面的有效性而被广泛应用，但其对感染的影响尚未完全明确。本文系统回顾了真实世界中SGLT2抑制剂与成人2型糖尿病患者感染风险之间的关联，重点分析了与新冠（COVID-19）、肺炎、肺炎相关死亡以及败血症等感染相关结局的关系。

### SGLT2抑制剂与感染风险的潜在关联

SGLT2抑制剂是一类通过抑制肾脏中钠-葡萄糖协同转运蛋白2的活性，从而促进葡萄糖排泄的药物。这类药物不仅有助于血糖控制，还被发现具有多种“非预期”（pleiotropic）作用，例如改善体重、降低血压、调节血脂和可能的抗炎效应。这些效应引发了对SGLT2抑制剂是否能降低感染风险的广泛关注。然而，关于SGLT2抑制剂与感染之间关系的证据仍存在分歧，尤其是在不同类型的感染中表现不一。

在系统回顾中，研究人员共检索了Medline、Embase、Scopus和Google Scholar数据库，时间范围从2012年1月到2024年3月18日。研究对象为使用SGLT2抑制剂的2型糖尿病患者，对照组则为未使用SGLT2抑制剂或使用其他降糖药物的患者。最终纳入了28项研究，其中14项用于进行元分析。研究结果显示，SGLT2抑制剂与某些感染类型的关联具有统计学意义，而与其他感染类型则无显著影响。

### 新冠相关结局：无显著关联

尽管SGLT2抑制剂在心血管和肾脏保护方面表现出良好的效果，但关于其在新冠相关感染中的作用，研究结果并不一致。在七项研究中，SGLT2抑制剂与新冠相关死亡率无显著关联（OR为0.91，95% CI：0.57–1.46），也没有明显降低新冠相关住院率（OR为0.90，95% CI：0.67–1.20）。这些研究的样本量从数百到数万不等，涵盖多种研究设计，如回顾性队列研究和病例对照研究。然而，总体的异质性较高，表明研究之间存在方法学差异或数据来源的不同。

尽管SGLT2抑制剂在降糖和代谢调节方面具有优势，但其对新冠相关感染的干预效果尚未得到明确支持。一些研究指出，SGLT2抑制剂可能对新冠的严重程度产生影响，但这些结论未能在所有研究中得到一致支持。此外，新冠感染通常涉及复杂的病理生理机制，包括系统性炎症反应和多器官功能障碍，这些机制可能与SGLT2抑制剂的治疗效果不完全相关。因此，尽管SGLT2抑制剂在慢性疾病管理中表现良好，但在急性病毒性感染如新冠的干预中仍需更多研究支持。

### 肺炎：降低风险的证据

在对肺炎的研究中，发现SGLT2抑制剂与肺炎发生率降低相关。三项研究显示，SGLT2抑制剂使用者的肺炎发生风险比使用其他降糖药物（如DPP-4抑制剂）的人群降低了39%（HR为0.61，95% CI：0.57–0.66）。此外，两项研究发现SGLT2抑制剂与肺炎相关死亡率之间存在显著的负相关（HR分别为0.49和0.41，95% CI：0.35–0.67和0.29–0.84）。这些结果表明，SGLT2抑制剂可能在降低肺炎发生和死亡率方面发挥积极作用。

研究者推测，SGLT2抑制剂通过降低气道表面液中的葡萄糖浓度，可能对呼吸道感染起到保护作用。气道表面液中的高葡萄糖水平可能促进细菌生长，增加感染风险。因此，通过降低气道葡萄糖水平，SGLT2抑制剂可能减少肺炎的发生。此外，SGLT2抑制剂的非预期效应，如体重减轻和血压控制，也可能对肺部健康产生积极影响。这些效应可能通过降低全身炎症反应来减少感染风险。

### 败血症：降低风险的证据

败血症是糖尿病患者感染相关并发症中的严重形式之一，具有较高的死亡率。研究显示，SGLT2抑制剂与败血症发生率降低之间存在显著相关性（HR为0.45，95% CI：0.30–0.68）。三项研究纳入了元分析，其中两项比较了SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂，另一项则比较了SGLT2抑制剂与其他降糖药物。这些研究均发现SGLT2抑制剂在降低败血症风险方面具有优势。

败血症的发生通常与多器官功能障碍有关，而SGLT2抑制剂已被证实具有心血管和肾脏保护作用。这些保护效应可能间接降低败血症的发生率。此外，SGLT2抑制剂的抗炎特性可能有助于抑制感染引发的全身炎症反应，从而降低败血症的严重程度和死亡率。

### 其他感染结局：部分支持，部分无显著影响

除了新冠、肺炎和败血症，SGLT2抑制剂还被研究与多种其他感染结局的关系。例如，有研究指出SGLT2抑制剂与感染性角膜炎和感染性心内膜炎的风险降低相关。然而，对于其他类型的感染，如Fournier氏坏疽（一种严重的会阴部感染）和呼吸道感染，研究结果并不一致。某些研究发现SGLT2抑制剂与这些感染无显著关联，而另一些研究则未发现明显的保护效应。

这些差异可能源于研究设计、数据来源和感染类型的多样性。一些研究仅关注特定类型的感染，而另一些则将感染作为整体分析。此外，SGLT2抑制剂在某些感染中的作用可能受到多种因素的影响，如患者的基线健康状况、药物剂量、使用时长以及合并症的存在。因此，未来的研究需要进一步探讨SGLT2抑制剂在不同感染类型中的具体作用机制，并评估其在不同患者群体中的适用性。

### 研究的局限性

尽管本研究提供了关于SGLT2抑制剂与感染关系的大量真实世界证据，但其方法学局限性也不容忽视。首先，所有纳入的研究均为观察性研究，这意味着可能存在选择偏差、信息缺失和测量偏差。观察性研究通常无法控制所有混杂因素，因此其结果可能受到研究设计和数据收集方法的影响。

其次，研究之间存在较高的异质性，特别是在新冠相关结局和败血症的研究中。这种异质性可能源于不同地区、不同数据来源以及不同患者群体之间的差异。例如，某些研究基于医院数据，而另一些则依赖于国家层面的登记系统，这些差异可能导致结果的不一致。

此外，大多数研究未提供关于药物剂量和使用时长的具体信息，这限制了对药物效果的深入分析。同时，由于SGLT2抑制剂的感染相关结局不是所有研究的主要关注点，因此部分研究可能未能充分评估其对感染的影响。

### 未来研究方向与临床意义

尽管本研究发现SGLT2抑制剂与肺炎、肺炎相关死亡和败血症之间存在显著关联，但这些结论仍需进一步验证。未来的研究应采用更严谨的设计，如前瞻性队列研究或随机对照试验，以更好地评估SGLT2抑制剂对感染的长期影响。此外，研究应探讨不同SGLT2抑制剂在不同感染类型中的具体作用机制，并评估其在不同人群中的适用性。

对于临床实践而言，这些发现可能对糖尿病患者的感染风险管理产生重要影响。如果SGLT2抑制剂确实能降低某些感染的发生率和严重程度，那么在治疗方案的选择上，可以考虑将其作为降低感染风险的手段之一，特别是对于那些感染风险较高的患者。同时，患者教育和药物管理策略也应关注这些潜在的非预期效应，以提高患者的依从性和健康结局。

### 结论

综上所述，SGLT2抑制剂在降低2型糖尿病患者的肺炎、肺炎相关死亡和败血症风险方面显示出一定的潜力，但在新冠相关感染中的作用尚不明确。尽管这些结果需要进一步验证，但它们为SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中的潜在附加益处提供了重要的线索。随着更多高质量研究的开展，未来可能能够更全面地理解SGLT2抑制剂在感染管理中的作用，并为临床实践和政策制定提供更有力的支持。