在接受泊沙康唑预防治疗的患者中，侵袭性霉菌感染的突破性进展：一项病例对照研究

《MYCOSES》：Breakthrough Invasive Mould Infections Under Posaconazole Prophylaxis in Patients With Haematologic Malignancies: A Case–Control Study

突破性侵袭性霉菌感染（bIMI）在血液系统恶性肿瘤患者接受泊沙康唑（POS）预防治疗中的发生率、病原学与预后差异。该多中心回顾性研究纳入29例bIMI和46例对照组，结果显示bIMI患者24周死亡率显著升高（52% vs 20%，p=0.005）。尽管39%病例存在POS药代动力学不足，但多数感染由对POS敏感的曲霉或毛霉引起，手术干预显著改善非曲霉属bIMI患者的生存率。研究强调bIMI病因复杂，需结合药代动力学、病原体特征及多学科治疗策略优化管理。

　　在血液系统恶性肿瘤患者中，侵袭性真菌感染（IMI）是一个严重且常见的并发症，尤其是在中性粒细胞减少或接受异基因造血干细胞移植（alloHCT）的患者中。为了预防这类感染，医师通常推荐使用泊沙康唑（Posaconazole, POS）作为抗真菌预防药物。尽管POS在减少侵袭性霉菌感染方面表现良好，但仍有极少数患者出现“突破性侵袭性霉菌感染”（breakthrough invasive mould infections, bIMI），这种感染即使在POS预防治疗下仍然发生，且与较高的死亡率相关。本研究通过一项多中心的病例对照分析，探讨了bIMI的流行病学、原因和临床结果，旨在为相关疾病的预防和治疗提供更深入的见解。

研究团队收集了来自瑞士和德国五个医疗中心的数据，时间跨度为2015年至2022年。共有29例bIMI病例和46例对照患者被纳入分析。这些对照患者具有相同的血液系统疾病，但并未发生bIMI。研究发现，bIMI患者与对照组在基础特征上没有显著差异，包括年龄、性别、血液系统疾病类型以及POS血药浓度等关键指标。这表明，即使在POS预防治疗下，某些患者仍然面临较高的感染风险，且这些风险因素可能与POS血药浓度无关。具体来说，POS血药浓度低于0.7 μg/mL（国际指南推荐的最低目标值）的患者比例在bIMI组和对照组中相似，约为39%和36%。这表明POS剂量不足可能并非导致bIMI的主要原因，而其他因素可能在其中发挥了更关键的作用。

在bIMI的类型分布中，侵袭性曲霉菌病（IA）是最常见的，占52%，其次是侵袭性毛霉菌病（IM），占31%。此外，还有4%的病例属于其他类型的bIMI，如由其他霉菌引起。研究还指出，某些病原体如**Hormographiella aspergillata**、**Aspergillus ustus**复合群和**Fusarium solani**复合群对POS表现出非敏感性，可能是bIMI发生的原因之一。尽管这些病原体在POS预防下应被控制，但它们的存在表明，某些特定的霉菌可能在某些患者中突破POS的保护作用。

在治疗方面，大多数bIMI患者在一线治疗中接受了含有脂质体两性霉素B的方案，而部分患者需要多次更换抗真菌药物，以应对感染进展或药物不良反应。总体而言，bIMI患者的死亡率显著高于对照组，达到52%（15/29），而对照组的死亡率为20%（9/46），这一差异具有统计学意义（p=0.005）。值得注意的是，手术干预是唯一与生存率显著相关的因素，这表明对于非曲霉菌的bIMI，特别是毛霉菌病，手术可能在治疗中起到关键作用。然而，对于IA患者，手术并未被广泛使用，因此其生存率较低。

从流行病学角度来看，研究中bIMI的发生时间大多在POS预防开始后的61天左右，且大多数病例属于“晚期突破性感染”，即诊断时间超过14天。这提示我们，尽管POS具有一定的预防效果，但某些患者可能在药物达到稳态后仍然发生感染。此外，诊断方式也影响了对bIMI的判断，例如某些病例仅通过血清或支气管肺泡灌洗液中的半乳甘露聚糖（GM）检测或痰培养确诊，这可能增加了误诊或漏诊的风险。同时，研究还发现，约40%的IA病例仅基于GM检测确诊，这提示在某些情况下，即使POS浓度合适，感染仍可能发生，这可能与病原体的种类或检测手段的局限性有关。

在进一步分析中，研究者发现，尽管POS血药浓度低于推荐水平的患者比例相近，但这些患者中仍有部分感染发生，这表明POS的剂量不足可能不是唯一或主要的诱因。此外，研究还提到，某些病原体如**H. aspergillata**和**A. ustus**复合群具有天然的POS抗性，这可能是导致bIMI的重要因素之一。然而，即使在POS浓度适中的情况下，这些病原体仍然可能引发感染，这说明患者的免疫状态、环境暴露或其他潜在因素可能在其中起到了关键作用。

尽管研究中未能找到明确的单一风险因素，但结果表明，bIMI的发生可能与多种因素相关，包括遗传易感性、病原体的天然抗药性、免疫抑制程度、药物代谢差异以及诊断方法等。这些发现强调了在临床实践中，仅依赖POS血药浓度监测可能不足以完全预测或预防bIMI的发生。因此，有必要对患者进行更全面的评估，包括免疫状态、病原体类型以及感染的早期识别和干预。

此外，研究还指出，POS的使用方式可能影响其疗效。例如，悬浮液制剂与片剂相比，更难达到目标血药浓度，这可能与药物的吸收和分布有关。然而，即便如此，研究中发现，不同制剂的bIMI发生率相近，这表明POS的剂型选择可能不是影响bIMI发生的关键因素。因此，未来的临床实践可能需要更多关注于患者的个体化用药方案，而非统一的制剂选择。

对于bIMI的治疗，研究显示，大多数患者需要多种抗真菌药物联合使用，以应对感染的复杂性。这反映了在实际治疗中，POS的局限性以及需要其他药物进行补救治疗的情况。然而，由于POS缺乏口服制剂，且其毒性较大，使用上的限制可能进一步增加了治疗的难度。尽管如此，研究发现，大多数存活的患者最终接受了含有霉菌活性的三唑类药物作为治疗的最后阶段，这表明三唑类药物在某些情况下可能作为有效的替代方案。

从研究结果来看，bIMI对患者生存率的影响非常显著，其死亡率是对照组的两倍以上。这一发现强调了bIMI的严重性，也突显了在临床管理中，提高对bIMI的早期识别和干预的重要性。目前，针对bIMI的治疗仍然存在较大的挑战，尤其是当感染涉及耐药菌株或需要复杂治疗方案时。因此，未来的研究应更加关注新型抗真菌药物的研发和应用，例如fosmanogepix和olorofim等具有广谱抗霉菌活性的药物，它们不仅具有更强的疗效，还可能具有更低的毒副作用，从而为bIMI患者提供更安全和有效的治疗选择。

综上所述，bIMI的发生机制尚未完全明确，可能涉及多种因素，包括病原体的耐药性、患者的免疫状态、药物暴露的个体差异以及诊断方法的局限性。尽管POS在预防IMI方面表现出色，但其并不能完全阻止所有感染的发生。因此，未来的研究需要进一步探讨bIMI的多因素影响，并通过标准化的诊断和治疗流程，提高对这类感染的管理能力。此外，研究还强调了手术在某些bIMI病例中的重要性，特别是对于非曲霉菌的感染，这为临床医生提供了重要的参考信息。

为了更好地理解bIMI的发生机制和优化治疗方案，未来的临床研究应考虑采用前瞻性设计，结合连续的POS血药浓度监测，以更准确地评估药物暴露与感染发生之间的关系。同时，对于高风险患者，应加强感染的早期筛查和诊断，以便及时采取干预措施。此外，针对不同类型的bIMI，应制定更加个性化的治疗策略，结合抗真菌药物的选择、剂量调整以及必要时的手术干预，以最大程度地改善患者的预后。

最后，研究团队呼吁在临床实践中加强对bIMI的监测和管理，尤其是在POS预防治疗期间。通过多中心的协作和数据共享，可以进一步揭示bIMI的流行病学特征，并探索更有效的预防和治疗方法。同时，研究也指出，随着新型抗真菌药物的出现，未来的治疗方案可能会有所改进，从而降低bIMI对患者生存率的负面影响。因此，医学界和药学界应继续关注抗真菌药物的开发和应用，以应对这一日益严峻的临床挑战。