长期使用Dupilumab在儿科患者中的疗效和安全性：两年多的真实世界经验

《Dermatologic Therapy》：Long-Term Dupilumab Efficacy and Safety in Pediatric Patients: A Real-World Experience Over 2?Years

中重度特应性皮炎患儿接受度普利尤单抗治疗的2年疗效及安全性观察，结果显示其长期控制有效性达95%，且季节性剂量调整（夏季延长至每3-5周一次）可维持病情稳定，但50%患儿需秋冬季节恢复常规剂量。治疗安全，仅9.5%出现轻度结膜炎，无严重不良反应。该研究证实度普利尤单抗对遗传综合征相关AD患儿有效，支持动态剂量调整策略。

　　在本研究中，科学家们回顾性地评估了42名患有中重度特应性皮炎（AD）的儿童患者在长期使用度普利尤单抗（dupilumab）后的疗效与安全性。这些患者包括一些具有罕见遗传综合征的个体，而这些患者的病情通常更为复杂。研究还探索了季节性剂量调整的可行性，即在夏季（6月至8月）延长度普利尤单抗的给药间隔，从每两周一次延长至每三周或每四周一次，以利用AD症状在夏季通常有所缓解的特性。研究结果表明，度普利尤单抗在治疗儿童AD方面表现出良好的长期效果和安全性，并且季节性剂量调整策略在临床实践中具有一定的应用前景。

特应性皮炎是一种慢性、炎症性的皮肤病，其发病率在儿童群体中可达20%。其发病机制涉及遗传易感性、免疫系统紊乱以及环境因素的多重相互作用。在儿童中，有3%至8%的患者患有严重的AD形式，这些形式往往对传统的外用治疗无效，需要系统性治疗。然而，直到最近，系统性糖皮质激素仍然是唯一被批准用于治疗中重度AD的药物，而系统性免疫抑制剂则由于长期使用的潜在副作用而被限制使用。近年来，生物制剂的应用为AD的治疗带来了新的希望，其中度普利尤单抗作为一种全人源单克隆抗体，靶向IL-4和IL-13两种关键的细胞因子，已被证明在治疗严重AD方面具有显著疗效，并且在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准下，成为适用于6个月以上儿童的唯一生物制剂。

IL-4和IL-13是II型炎症反应中的核心细胞因子，它们在特应性疾病，包括AD、哮喘以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾病的发病机制中扮演重要角色。尽管度普利尤单抗已被广泛应用于AD的治疗，但在儿童患者中的长期疗效和安全性数据仍较为有限，尤其是那些同时患有罕见遗传综合征的患者。此外，临床实践中常常提出是否可以根据疾病活动度对度普利尤单抗的治疗强度进行个性化调整的问题，例如通过季节性调整给药频率。因此，本研究旨在填补这一领域的空白，进一步优化治疗方案，提高患者的生活质量，并减轻长期系统性治疗对儿童的负担。

本研究是一项单中心、回顾性的观察性研究，数据来源于罗马天主教大学附属的“圣吉莫尼亚医院”（Fondazione Policlinico A. Gemelli）的皮肤科。研究对象为2020年1月1日至2025年3月1日期间接受度普利尤单抗治疗的中重度AD儿童患者。纳入标准包括年龄在6至18岁之间、AD对常规外用治疗无效、EASI（特应性皮炎面积和严重程度指数）≥24，或者涉及面部、颈部、手部或生殖器等敏感部位、瘙痒程度（P-NRS）≥7、以及儿童皮肤病生活质量指数（c-DLQI）≥10的患者。研究得到了当地伦理委员会的批准（协议编号：2983）。

在治疗过程中，度普利尤单抗的剂量根据EMA基于年龄和体重的推荐方案进行调整。具体而言，23名患者接受每两周一次的300毫克剂量，14名接受每两周一次的200毫克剂量，5名接受每四周一次的300毫克剂量。在治疗的前四周，患者的平均EASI评分从21.2显著下降至10.3（p < 0.001），并在第16周进一步降至6.1（p < 0.001）。到第16周时，有2名患者因疗效不足而停药，其中一名9岁患儿患有严重的斑秃和AD，其基线EASI评分为30，P-NRS为10，治疗16周后仅改善至EASI 28和P-NRS 9；另一名13岁患儿基线EASI为25，P-NRS为9，治疗16周后EASI仍为24，P-NRS为8，未能达到预期的疗效。这两位患者随后被纳入其他生物制剂的临床试验中。在第16周的疗效评估中，采用了非应答者插补法（nonresponder imputation）来计算EASI-50的响应率，而EASI-75和EASI-90则采用完成者分析法（completer analysis）。

随着治疗的持续，EASI评分在6个月时降至2.9（p < 0.0001），12个月时进一步下降至2.07（p < 0.0001），24个月时达到1.6（p < 0.0001）。此外，瘙痒程度（P-NRS）和睡眠质量（S-NRS）也呈现出显著改善趋势。在第16周时，95%的患者达到了至少50%的改善；而在24个月时，这一比例依然保持在较高水平。值得关注的是，所有患者在夏季期间通过延长给药间隔（从每两周一次变为每三周或每四周一次）均能维持疾病控制（EASI < 3），但到了秋季（9月至10月），有21名患者（占50%）因疾病活动度增加而需要恢复标准给药频率，以维持疗效。这表明，虽然季节性剂量调整在夏季是可行的，但在冬季仍需根据病情变化进行适当的剂量调整。

度普利尤单抗的耐受性良好，仅有9.5%的患者（4名）出现了轻度的结膜炎，且所有病例均为轻度，症状在继续使用度普利尤单抗的过程中自行缓解，无需停药。此外，研究中未记录任何注射部位反应或系统性不良反应，说明该药物在儿童群体中的安全性较高。同时，研究还关注了体重和BMI百分位数的变化，发现这些指标在24个月的随访期内没有显著变化，进一步支持了度普利尤单抗对儿童体重影响较小的结论。

在讨论部分，研究者指出，尽管度普利尤单抗在治疗儿童AD方面表现出良好的长期疗效和安全性，但研究仍存在一定的局限性。首先，样本量较小，可能影响对药物长期效果和不良事件发生率的统计学分析。其次，单中心研究设计可能限制了研究结果的外部适用性，因为其未能涵盖多样化的患者群体和不同的治疗方式。因此，未来的研究应考虑多中心设计，以验证这些发现并扩大适用范围。

此外，研究还提到，度普利尤单抗在具有遗传综合征的儿童患者中也表现出良好的疗效。例如，一名患有4q35.1q35.2亚端粒区缺失的9岁患儿，在治疗过程中获得了显著的改善，其EASI评分从30降至1，P-NRS从10降至0，表明该药物在特定遗传背景下同样有效。然而，对于某些特殊情况，如与AD相关的严重斑秃，度普利尤单抗的疗效可能并不理想，因此需要进一步探索其他生物制剂的潜在应用。

研究者还指出，AD不仅影响皮肤健康，还对患者的心理健康产生深远影响，尤其是在儿童群体中。重度AD会导致生活质量下降，甚至加重原有的行为问题，并增加照顾者的负担。因此，度普利尤单抗的疗效和安全性在这一背景下具有重要意义，它可能为患者及其家庭带来显著的改善。

研究结果还表明，季节性剂量调整在实际临床操作中是可行的。通过延长夏季的给药间隔，医生可以在不牺牲疗效的前提下减少给药频率，从而优化治疗方案。然而，这种调整并非基于预先设计的干预措施，而是根据医生的临床判断进行的。因此，虽然研究支持这种策略的可行性，但无法明确其因果关系，外部因素可能也对结果产生影响。未来的研究需要进一步探讨这种剂量调整策略的长期效果，并评估其在不同患者群体中的适用性。

总之，本研究为度普利尤单抗在儿童AD中的长期应用提供了重要的现实证据。它不仅展示了该药物在广泛人群中的良好疗效和安全性，还提出了季节性剂量调整的潜在策略，这可能为AD的个性化治疗提供新的思路。然而，研究的局限性也需要被重视，特别是样本量和研究设计的单一性。因此，未来需要更大规模、更广泛参与的多中心研究来进一步验证这些发现，并探索其在更复杂临床情况下的应用潜力。